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食品与发酵工业 2024年第12期50卷 109-117页

作者：刘玲王玥琦刘治国王金晓林良才张翠英天津科技大学工业发酵微生物教育部重点实验室天津300457 天津科技大学生物工程学院天津300457

酿酒酵母在工业发酵过程中会受到多种环境压力,包括氧化、高温、酸、乙醇及高渗等,因此选育高耐性酿酒酵母对工业生产具有重要意义。微生物中DNA重组酶、核酸修复酶等与核酸修复相关的蛋白与菌体对不良环境的耐受性有关。该实验基于核... 详细信息

酿酒酵母在工业发酵过程中会受到多种环境压力,包括氧化、高温、酸、乙醇及高渗等,因此选育高耐性酿酒酵母对工业生产具有重要意义。微生物中DNA重组酶、核酸修复酶等与核酸修复相关的蛋白与菌体对不良环境的耐受性有关。该实验基于核酸切除修复途径,通过基因工程手段,探究酿酒酵母内源核酸切除修复基因(RAD 16、RAD7、RAD23和RAD4)和外源基因(UVRA)对酿酒酵母耐受性的影响。结果表明,过表达酿酒酵母自身核酸切除修复基因RAD16、RAD7、RAD23及RAD4提高了酿酒酵母高渗耐受性。过表达UVRA基因可以提高菌株高渗耐受性,这意味着该元件在真核和原核细胞中存在功能上的保守性。这些结果有助于提高酿酒酵母对环境胁迫尤其是高渗透压环境的耐受性,并为研究酵母耐受性机制提供了新的思路。

关键词：酿酒酵母核酸切除修复基因菌株选育高渗耐受性基因编辑

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RPA1基因多态性在奥沙利铂治疗结直肠癌敏感性中的研究

RPA1基因多态性在奥沙利铂治疗结直肠癌敏感性中的研究

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作者：何蕾南京中医药大学

学位级别：硕士

背景:结直肠癌(包括结肠癌与直肠癌)是世界上常见的消化系统恶性肿瘤之一,在我国,结直肠癌的发病率目前已呈逐年上升趋势,严重威胁着人类的健康。尽管目前筛查早期结直肠癌的方法为数不少,但由于结直肠癌起病隐匿,大部分患者确诊时已发... 详细信息

背景:结直肠癌(包括结肠癌与直肠癌)是世界上常见的消化系统恶性肿瘤之一,在我国,结直肠癌的发病率目前已呈逐年上升趋势,严重威胁着人类的健康。尽管目前筛查早期结直肠癌的方法为数不少,但由于结直肠癌起病隐匿,大部分患者确诊时已发展至中晚期,无法进行手术治疗,因而辅助化疗已成为结直肠癌治疗中不可或缺的手段之一。奥沙利铂(oxaliplatin)是第三代铂类化合物,是目前针对中晚期结直肠癌化疗联合方案的标准药物之一,其主要原理是通过与脱氧核糖核酸双链共价结合形成链间交联,阻断肿瘤细胞DNA的复制和转录,从而发挥抗肿瘤作用。核酸切除修复系统(nucleotide excision repair,NER)是DNA修复的基本通路,修复紫外线所致嘧啶二聚体、脱氧核糖核酸加合物、光化合物等累积性损伤,是清除大剂量铂类药所引起的脱氧核糖核酸损伤的重要系统。人类基因组计划已经确认,基因的遗传与变异会影响基因的结构、功能以及表达,进而改变机体的生物学功能。单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)是最常见的基因遗传变异。能够改变基因结构或调节基因表达量,从而调控机体的作用。研究发现,单个SNP作用或多个SNPs间的联合作用与肿瘤发生发展及预后显著相关。耐药现象主要产生于修复系统清除药物,这是减弱化疗药物疗效的主要原因,而DNA修复基因的SNP密切影响着与修复系统的修复能力。迄今为止,已有多篇DNA修复通路SNPs与肿瘤及结直肠癌发病风险和化疗敏感性研究的报道。大量研究结果证实,NER通路与结直肠癌化疗敏感性以及生存预后存在潜在的关联。方法:本课题通过对166例结直肠癌患者的临床病例研究,筛选NER通路中可能存在的重要基因遗传变异,统计其与结直肠癌化疗敏感性及生存预后的关联,寻找到相关的遗传变异rs5030740及所在基因RPA1。在此基础上,通过分子生物学方法研究关键基因RPA1及遗传变异rs5030740对肿瘤细胞的表型影响,进而揭示其在奥沙利铂化疗敏感性及生存预后中的可能机制,为预测结直肠癌化疗敏感性及进行个体化治疗提供理论依据。结果:对166个以奥沙利铂为主要治疗方式的结直肠癌患者进行化疗敏感性及生存预后与RPA1遗传变异的关联性分析,寻找到相关的遗传变异rs5030740及所在基因RPA1。课题发现rs5030740位点T等位基因突变到C等位基因与结直肠癌患者奥沙利铂化疗敏感性降低有关,并且结直肠癌患者用药后无进展生存期缩短有关。此外,本课题组通过网站预测,数据库分析,细胞学实验等验证了 rs5030740位点的突变导致了 miRNA-let-7e-5p与PPA1基因3’-UTR的结合能力的降低,促使RPA1的表达量上升。最后,课题组通过一系列细胞表型实验(细胞增殖、周期及凋亡)进一步揭示了RPA1的表达量升高可增加肿瘤细胞的增殖能力,减少细胞凋亡数目,而这一现象在奥沙利铂药物的刺激下,更为明显。结论:基因rs5030740的突变可能导致miRNA-let-7e-5p的结合能力减弱,RPA1的异常高表达,进而通过增加肿瘤细胞的增殖力及减少凋亡率来延长肿瘤的生存能力,最终影响了奥沙利铂化疗药物的效果及结直肠癌患者的生存预后。该研究提示了 RPA1基因rs5030740多态性可作为中国结直肠癌人群奥沙利铂疗效及预后的重要的潜在生物学指标。

关键词：核酸切除修复基因遗传变异奥沙利铂

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