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核苷酸类似物应用于定向分子进化的研究

生命的化学 2005年第3期25卷 199-201页

作者：柯涛马向东陈明洁汪越胜何光源华中科技大学中英HUST-RRes基因工程和基因组学联合实验室武汉430074 湖北大学生命科学院武汉430062

核苷酸类似物具有能与天然DNA/RNA中的相应碱基配对的特性,因而在核酸的分子进化及其结构和功能研究领域中具有独特的作用。近年来,核苷酸类似物在迅速发展的定向进化研究领域中,如易错PCR、重组突变以及饱和诱变等技术中,有了越来越多... 详细信息

核苷酸类似物具有能与天然DNA/RNA中的相应碱基配对的特性,因而在核酸的分子进化及其结构和功能研究领域中具有独特的作用。近年来,核苷酸类似物在迅速发展的定向进化研究领域中,如易错PCR、重组突变以及饱和诱变等技术中,有了越来越多的应用并已取得了许多重要的成果。该文介绍应用核苷酸类似物的一些定向进化技术;核苷酸类似物对进化理论研究的贡献及其发展前景。

关键词：核苷酸类似物定向进化随机突变

核苷酸类似物治疗对慢性乙型肝炎健康相关生存质量的影响

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核苷酸类似物治疗对慢性乙型肝炎健康相关生存质量的影响

作者：于进红山东大学

学位级别：硕士

背景和目的：乙型肝炎病毒（HBV）感染呈世界性流行,据世界卫生组织报道,全球慢性乙肝感染者约有4亿人,每年死于乙型肝炎及其相关疾病者约有100万人。大约15-40%的HBV感染者可发生肝硬化、肝功能衰竭或肝癌。我国为乙肝中度流行区,据最... 详细信息

背景和目的：乙型肝炎病毒（HBV）感染呈世界性流行,据世界卫生组织报道,全球慢性乙肝感染者约有4亿人,每年死于乙型肝炎及其相关疾病者约有100万人。大约15-40%的HBV感染者可发生肝硬化、肝功能衰竭或肝癌。我国为乙肝中度流行区,据最新发布的流行病学统计数字,我国自然人群的总体HBsAg阳性率为7.18%,部分地区高于8%。慢性乙型肝炎在严重危害人体健康的同时,造成严重的经济负担和精神负担。Min等[’]研究发现慢性乙型肝炎患者每个病人每年的经济费用在北京和广州分别为1636美元和1452美元。慢性乙型肝炎患者的健康相关生存质量明显下降,姚光弼等[2]研究发现拉米夫定治疗能够有效改善慢性乙型肝炎的生存质量。李雯雯等研究证实乙肝肝硬化患者的生存质量与健康人群比较明显下降,短期综合治疗可以改善乙肝肝硬化患者的生存质量[3,41。目前,恩替卡韦与阿德福韦酯均为公认的有效的治疗慢性乙型肝炎的核苷酸类似物,能够抑制HBV复制、控制炎症进展、延缓疾病进程。本研究旨在借助于简明的生存质量量表（SF-36中文版）探讨核苷酸类似物恩替卡韦与阿德福韦酯抗病毒治疗对患者的生存质量的影响及其相关因素分析。方法：将120例慢性乙型肝炎患者随机分为ETV组（60例）与ADV组（60例）,分别给予ETV 0.5mg/d、ADV 10mg/d抗病毒治疗。分别在基线、治疗24周、治疗48周记录患者的一般资料、生化学及病毒学指标,并采用简明生存质量量表（SF-36中文版）测定生存质量评分。应用重复测量数据方差分析对治疗前后生存质量进行对照分析。计算48周与基线之间各维度、生理健康方面（Physical Component Summary, PCS）、心理健康方面（Mental Component Summary, MCS）及总评分差值,以差值＞0作为生存质量改善的标准,将其划分为二分类变量作为因变量,6个因素：年龄、性别、户籍、文化程度、48周ALT、48周HBV DNA作为自变量,进行卡方检验、Logistic逐步回归分析,探索生存质量的影响因素。P＜0.05有统计学意义。结果：基线时,与健康人群相比较[5],慢性乙型肝炎患者除了机体疼痛（Bodily Pain,BP）及心理健康（Mental Health, MH）方面差别较小之外,其余各维度得分均明显降低,尤其以社会功能（Social Functioning, SF）最为显著,降低了20.6。除了BP及MH之外,其余各维度差异均具有统计学意义（P＜0.05）。经ETV、ADV治疗24、48周后,伴随生化学和病毒学指标的改善,除了BP之外,生存质量其余维度的评分均明显升高,主要集中在心理健康方面,其中躯体角色限制（Role Physical, RP）和情感角色限制（Role Emotional, RE）于48周时分别提高了17.68分,14.67分。并且重复测量数据方差分析显示,除了BP之外,其余各维度3个时间点的评分,差异均具有统计学意义。非参数检验进行两两比较发现,治疗48周后,HBV DNA转阴组较未转阴组生存质量的改善在以下维度具有明显差别：BP（T=-0.259,P=0.010）、总的健康状况（General Health, GH,T=-2.246, P=0.025）、VT （T=-2.443, P=0.015）、SF （T=-3.252, P=0.001）、MH （T=-3.351, P=0.00l）、PCS （T=-2.567, P=0.010）、MCS （T=-3.560,P=0.000）、总评分（T=-3.433,P=0.001）。对抗病毒治疗48周时单个维度评分及PCS、MCS评分提高具有统计学影响的因素是HBV DNA转阴,影响维度主要集中于心理健康方面为,包括活力（Vitality, VT）（χ2值=8.1,P值=0.00）、SF（χ2值=6.0,P值=0.01）、MH（χ2值=6.1,P值=0.01）、PCS（χ2值=4.8,P值=0.03）、MCS（χ2值=7.9,P值=0.01）。单因素分析显示,在治疗48周时生存质量总评分的改善率方面,HBV DNA转阴组明显高于未转阴组（83.8% vs 63.0%,χ2=6.6,P=0.010）,而其余5个因素分组间无明显统计学差别。 Logistic逐步回归分析显示,HBV DNA转阴为48周生存质量各维度、PCS及MCS评分提高的独立影响因素,主要集中于与心理健康方面,为：VT（P=0.002,OR=4.022,95%CI:1.675～9.661）. SF （P=0.016, OR=2.694,95%CI:1.207-6.013）、MH （P=0.0

关键词：慢性乙型肝炎核苷酸类似物恩替卡韦阿德福韦酯 SF-36 生存质量

山药多糖通过p38 MAPK信号通路协同核苷酸类似物抗乙型肝炎病毒的机制研究

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中国中药杂志 2024年第10期49卷 2776-2782页

作者：李初谊仵朝晖郑英李斌张久聪卢利霞谢小青何昱静于晓辉中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院消化内科甘肃兰州730050

探讨山药多糖(Chinese Yam polysaccharide,CYPS)协同核苷酸类似物(nucleoside analogues,NAs)抗乙型肝炎病毒(HBV)的分子机制。将不同浓度的山药多糖和恩替卡韦加入HepG2.2.15细胞,采用cell counting kit-8(CCK-8)法检测细胞毒性,筛选2种药物抑制HepG2.2.15细胞的最佳浓度及时间,细胞分为对照组、山药多糖组、恩替卡韦组和联合用药(山药多糖+恩替卡韦)组,采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测各组药物对细胞上清表面抗原(hepatitis B virus surface antigen,HBsAg)和e抗原(hepatitis B virus e antigen,HBeAg)分泌量的影响;采用聚合酶链式反应(probe quantitative real-time PCR,probe qRT-PCR)检测药物对HepG2.2.15细胞HBV-DNA的影响;采用蛋白免疫印迹法(Western blot)检测药物对HepG2.2.15细胞p38 MAPK、p-p38 MAPK、Na^(+)-牛磺胆酸共转运多肽(Na^(+)-taurocholic cotransport polypeptide,NTCP)蛋白表达的影响;采用实时荧光定量聚合酶链式反应(quantitative real-time PCR,qRT-PCR)检测药物对HepG2.2.15细胞中p38 MAPK、NTCP mRNA表达的影响。结果显示,与对照组相比,山药多糖组、恩替卡韦组和联合用药组中HBeAg、HBsAg浓度均下降(P<0.01或P<0.001),均可抑制HepG2.2.15细胞HBV-DNA(P<0.01),其中联合用药组抑制HepG2.2.15细胞的HBV-DNA更明显(P<0.001),且p-p38 MAPK、NTCP蛋白表达水平均显著降低(P<0.05或P<0.01),p38 MAPK mRNA表达水平上升,NTCP mRNA表达水平下降(P<0.05或P<0.01)。综上,山药多糖可能通过p38 MAPK信号通路降低NTCP蛋白和mRNA的表达协同恩替卡韦抗HBV。

关键词：山药多糖核苷酸类似物 p38 MAPK信号通路乙型肝炎病毒(HBV)

长期核苷酸类似物治疗的慢性乙型肝炎患者血清HBV pgRNA与抗原状态变化的相关性研究

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中华肝脏病杂志 2021年第8期29卷 766-770页

作者：饶希施欢欢吴振平李小鹏刘晓妍张伦理南昌大学第一附属医院感染科 330006 浙江大学医学院第一附属医院重症医学科杭州310003

目的研究长期核苷酸类似物治疗的慢性乙型肝炎患者血清乙型肝炎病毒前基因组RNA(HBV pgRNA)与抗原状态变化的相关性,阐明慢性乙型肝炎长期核苷酸类似物抗病毒治疗,达到HBeAg血清转换后停药复发率高的原因和可能的机制。方法选择长期口... 详细信息

目的研究长期核苷酸类似物治疗的慢性乙型肝炎患者血清乙型肝炎病毒前基因组RNA(HBV pgRNA)与抗原状态变化的相关性,阐明慢性乙型肝炎长期核苷酸类似物抗病毒治疗,达到HBeAg血清转换后停药复发率高的原因和可能的机制。方法选择长期口服核苷酸类似物抗病毒治疗(2年以上)的慢性乙型肝炎患者94例,在其血清HBV DNA低于检测下限(1500IU/L组(组2)、HBeAg阴性且100IU/L0.05)。组4和组5之间的血清HBV pgRNA检出率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。而且,血清HBV pgRNA检出率与患者的年龄、性别及核苷酸类似物治疗时间无相关性(P>0.05)。结论慢性乙型肝炎长期核苷酸类似物抗病毒治疗后的血清学抗原状态可能与血清HBV pgRNA的存在有关。HBV pgRNA的持续存在也可能是HBeAg血清转换率低及HBsAg持续高水平的原因。

关键词：慢性乙型肝炎核苷酸类似物乙型肝炎病毒e抗原:乙型肝炎表面抗原 HBV前基因组RNA

长期被核苷酸类似物完全抑制e抗原阴性CHB患者加用干扰素α-2b的疗效

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世界华人消化杂志 2017年第11期25卷 983-988页

作者：范彩仙李小芳詹一飞郑秋莹冯倩石香玉李云静谭华炳湖北医药学院附属人民医院感染性疾病科肝病研究所湖北省十堰市442000 湖北医药学院堰桥医院内科湖北省十堰市442000 湖北医药学院第三临床学院湖北省十堰市442000

目的观察长期被核苷酸类似物(nucleotide analogue,NA)完全抑制乙型肝炎病毒e抗原(hepatitis B virus e antigen,HBe Ag)阴性慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者加用重组干扰素α-2b(recombinant interferon,r IFNα-2b)的疗效.方法HBe Ag阴性CHB患者和HBe Ag阴转CHB患者(口服NA出现HBe Ag转阴CHB患者)共计31例.随机被分为治疗组16例,对照组15例.治疗组加用r IFNα-2b 600万U肌注2次/wk,对照组继续口服NA治疗.观察乙型肝炎病毒表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg阴转率、HBs Ag水平变化情况,观察两组不良反应和并发症发生情况.结果(1)HBsAg阴转情况.治疗组发生HBsAg转换4例(4/16,25%),对照组无HBs Ag转换病例;(2)HBs Ag变化情况.治疗前治疗组(1148.5 IU/m L±212.3 IU/m L)、对照组(1146.8 IU/m L±217.6 IU/m L),治疗后治疗组(621.8 IU/m L±282.1 IU/m L)、对照组(1113.6 IU/m L±213.2 IU/m L),治疗组治疗前后有显著差异(P<0.001),治疗后治疗组和对照组比较有显著差异(P<0.001);(3)丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase A LT)变化治疗组对照组治疗过程中A LT均未见异常;(4)不良反应比较.治疗组"流感样"症状发生率100%;治疗组有8例患者发生白细胞下降,经过处理均能完成治疗;对照组无不良事件发生.结论长期被NA完全抑制HBe Ag阴性CHB患者加用r IFNα-2b可以有效提高HBs Ag阴转率,降低HBs Ag滴度,值得推广使用.

关键词：慢性乙型肝炎 HBeAg阴性核苷酸类似物人工重组干扰素α-2b 乙型肝炎表面抗原

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HBV基因型及核苷酸类似物耐药突变研究

HBV基因型及核苷酸类似物耐药突变研究

作者：谭亚峰长江大学

学位级别：硕士

HBV（hepatitis B virus）感染是我国肝硬化及肝癌的主要诱发因素。HBV根据全基因序列异质性≥8%或S基因序列≥4%分为10个基因型（A、B、C、D、E、F、G、H、I、J）。HBV DNA具有特殊的结构,决定了HBV自然状态下的高突变性。HBV病毒主要... 详细信息

HBV（hepatitis B virus）感染是我国肝硬化及肝癌的主要诱发因素。HBV根据全基因序列异质性≥8%或S基因序列≥4%分为10个基因型（A、B、C、D、E、F、G、H、I、J）。HBV DNA具有特殊的结构,决定了HBV自然状态下的高突变性。HBV病毒主要寄生到细胞中进行繁殖,且难以短时间内被清除,因此一般药物很难对HBV起效。当今用于治疗HBV的药物主要为干扰素和核苷酸类似物（nucleotide analogues,NAs）两大类。因NAs可以口服且疗效相对较好被当今广泛应用,但NAs的靶点在HBV聚合酶和反转录酶区,长期持续使用,在药物选择性压力下会增加逆转录区产生耐药性突变。近期研究发现,未治疗患者血清中也检测到HBV耐药突变位点,未治患者与经治患者基因型分布有差异,且耐药发生率也不同。未治患者HBV DNA载量与基因型及耐药突变位点有相关性。因此HBV患者治疗前及治疗过程中行基因型及耐药监测,能为临床合理用药提供有利的证据。目的:1.检测HBV未治患者和经治患者的HBV基因型及NAs耐药突变位点,为HBV患者NAs治疗策略制定提供依据。2.探讨HBV未治患HBV DNA载量与HBV基因型及NAs耐药之间的相关性,为未治患者NAs治疗策略制定提供依据。方法:74例HBV未治患者和66例经治患者经PCR反向斑点杂交法检测基因型及NAs耐药突变位点,对两组患者不同基因型及耐药位点进行比较分析。后期追加未治患者至205例,行HBV DNA载量测定和PCR反向斑点杂交法检测未治患者基因型及NAs耐药突变,根据未治疗患者HBV DNA载量IU/ml的Log进行分组（高、中、低）,对不同组间基因型分布及耐药分布差异进行比较分析。随机抽取25例患者样本进行基因测序,测序结果与反向斑点杂交结果对比,检验反向斑点检验的准确性。所有数据使用SPSS16.0统计软件进行统计学处理。结果:1.未治患者与经治患者研究结果:HBV DNA载量>10～3IU/ml（Log>3.00）,未治患者74例,男49例,女25例,年龄36.432±12.941（岁）和经治患者66例,男53例,女13例,年龄38.667±14.812（岁）(性别比较χ=3.501,P=0.0613;年龄比较t=1.043,P=0.302)。HBV B型占未治组的66.216%和经治组的59.091%,为主要基因型。未治组以阿德福韦酯（adefovir,ADV）耐药为主,经治组以拉米夫定（lamivudine,LAM）耐药为主,且HBV C型耐药突变未治组低于经治组（χ=4.268,P=0.0388）。未治组多耐药位点突变4例（5.405%）低于经治组16例（24.242%）(P10～3IU/ml（Log>3）,未治患者共205例（男127例,女78例;年龄36.79±13.39）。未治患者主要基因型为B型。HBV B型以HBV DNA低载量为主,C型以HBV DNA高载量为主。所有未治患者HBV DNA低载量患者均未检测到耐药,其中HBV DNA高载量发生耐药7例与HBV DNA中载量发生耐药43例差异有统计学意义（P<0.05）。C型及混合基因型（B/C型、B/D型）仅HBV DNA中载量中出现耐药突变。B型HBV DNA中载量耐药与HBV DNA高载量差异有统计学意义（P<0.05）。结论:1.未治患者与经治患者均以HBV B型为主。未治患者也检测到耐药位点,经治组多位点耐药率较未治组高。HBV患者治疗前及治疗过程中行基因型及耐药监测有利于为患者提供最佳治疗方案,对成功治疗HBV非常重要。2.未经治疗患者HBV DNA载量与HBV基因型及耐药均有一定的关系。耐药主要发生在HBV DNA中载量,且主要集中于混合基因型。因此在HBV患者接受治疗前行基因型及耐药检测为提供最佳治疗方案具有重要意义。

关键词：核苷酸类似物 HBV基因型 HBV耐药 HBV DNA载量相关性

核苷酸类似物治疗慢性乙型肝炎的长期管理和面临的挑战

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肝脏 2011年第4期16卷 279-282页

作者：陈成伟南京军区上海肝病临床研究中心 200235

最近10年来,口服核苷类似物（NAs）的应用使慢性乙型肝炎（CHB）治疗取得了重大进展。许多研究表明NAs可以有效地抑制CHB患者体内HBV DNA复制,从而延缓甚至阻断疾病进展。

关键词：慢性乙型肝炎核苷酸类似物治疗管理核苷类似物 DNA复制疾病进展 HBV

核苷酸类似物初治HBeAg阳性患者发生HBeAg血清学转换的影响因素分析

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广西医科大学学报 2016年第2期33卷 262-265页

作者：付嘉鑫江建宁苏明华刘志红谢榕王保健吴晓莉梁鹏莫燕燕胡伯斌广西医科大学第一附属医院感染科南宁530021

目的:探讨核苷酸类似物(NAs)初治的HBeAg阳性患者发生HBeAg血清学转换的影响因素。方法:回顾性分析169例初次应用NAs抗病毒治疗至少2年且无病毒学突破的HBeAg阳性患者(中度慢性乙型肝炎患者153例,代偿性肝硬化患者16例),定期随访。应用... 详细信息

目的:探讨核苷酸类似物(NAs)初治的HBeAg阳性患者发生HBeAg血清学转换的影响因素。方法:回顾性分析169例初次应用NAs抗病毒治疗至少2年且无病毒学突破的HBeAg阳性患者(中度慢性乙型肝炎患者153例,代偿性肝硬化患者16例),定期随访。应用寿命表法计算累计HBeAg血清学转换率,对影响HBeAg血清学转换的因素进行单因素、多因素Cox比例风险模型和Log-rank分层分析。结果:(1)HBeAg累积血清学转换率随着治疗时间的延长逐渐增高,1年、2年、3年HBeAg血清学累积转换率分别为21.07%、39.92%、54.48%。(2)基线年龄(P=0.005)、ALT(P=0.000)及病毒学应答时间(P=0.038)是影响HBeAg血清学转换的独立因素。(3)Log-rank分析结果:性别、家族史、基线诊断及NAs对HBeAg血清学转换无影响(P>0.05);基线ALT水平越高,越易获得HBeAg血清学转换(P<0.01);随着患者年龄的增加,其获得HBeAg血清学转换的概率越小(P=0.041);较晚获得病毒学应答的患者,其发生HBeAg血清学转换困难、滞后(P<0.01)。结论:延长抗病毒治疗时间有望获得更高的HBeAg血清学转换率,患者的年龄、基线ALT水平及病毒学应答发生的早晚可作为HBeAg血清学转换的预测因素。

关键词： HBeAg阳性初治核苷酸类似物 HBeAg血清学转换

慢性乙型肝炎患者长期核苷酸类似物抗病毒治疗后血清HBV pgRNA检出率及与血清学抗原状态的相关性

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中国现代医学杂志 2023年第16期33卷 20-24页

作者：黄健李定富王恒月海南西部中心医院检验科海南儋州571799

目的分析慢性乙型肝炎患者长期核苷酸类似物抗病毒治疗后血清乙型肝炎病毒前基因组RNA(HBV pgRNA)的检出率及与血清学抗原状态的相关性。方法选取2020年7月—2022年7月在海南西部中心医院接受长期核苷酸类似物抗病毒治疗的150例慢性... 详细信息

目的分析慢性乙型肝炎患者长期核苷酸类似物抗病毒治疗后血清乙型肝炎病毒前基因组RNA(HBV pgRNA)的检出率及与血清学抗原状态的相关性。方法选取2020年7月—2022年7月在海南西部中心医院接受长期核苷酸类似物抗病毒治疗的150例慢性乙型肝炎患者,根据乙型肝炎e抗原(HBeAg)状态将其分为HBeAg阳性组(32例)、HBeAg阴性组(118例),再根据乙型肝炎表面抗原(HBsAg)水平高低将HBeAg阴性组患者分为4组,其中HBsAg> 1 500 IU/mL患者32例(A组),HBsAg>100~1 500 IU/mL患者32例(B组),HBsAg≤100 IU/mL患者32例(C组),HBsAg阴性患者22例(D组)。比较不同抗原状态下HBV pgRNA的检出率,分析HBV pgRNA与血清学抗原状态的相关性。结果 HBeAg阳性组血清HBV pgRNA检出率(93.8%)高于HBeAg阴性组(43.2%)(P 核苷酸类似物抗病毒治疗后血清HBV pgRNA检出率与血清学抗原(HBsAg、HBeAg)状态有相关性,HBV pgRNA可作为判断慢性乙型肝炎患者长期核苷酸类似物抗病毒治疗后肝内HBV cccDNA转录活性及复制状态的生物标志物。

关键词：慢性乙型肝炎核苷酸类似物 HBV pgRNA 乙型肝炎表面抗原乙型肝炎e抗原