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中华实用儿科临床杂志 2023年第7期38卷 532-537页

作者：殷晓桐罗好施佳楚晓云蔡成上海交通大学医学院附属儿童医院上海市儿童医院新生儿科上海200062

目的观察不同条件下人肺微血管内皮细胞(HPMEC)中核因子红细胞系2相关因子2(Nrf2)、谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)的表达变化, 探讨Nrf2抑制铁死亡在减轻高氧肺损伤(HLI)过程中的作用。方法采用HPMEC建立高氧暴露模型。将HPMEC按照简单随... 详细信息

目的观察不同条件下人肺微血管内皮细胞(HPMEC)中核因子红细胞系2相关因子2(Nrf2)、谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)的表达变化, 探讨Nrf2抑制铁死亡在减轻高氧肺损伤(HLI)过程中的作用。方法采用HPMEC建立高氧暴露模型。将HPMEC按照简单随机分组分为4组:对照组、高氧组(氧体积分数950 mL/L)、铁死亡抑制剂组(氧体积分数950 mL/L, 10 μmol/L Ferrostatin)及Nrf2抑制剂组(氧体积分数950 mL/L, 10 μmol/L ML385), 分别在24 h、48 h使用细胞活性检测试剂盒测定细胞活性, 荧光活性氧(ROS)试剂盒检测各组细胞内ROS水平, 应用实时荧光定量PCR和Western blot法分别检测Nrf2、GPX4的mRNA及其蛋白表达水平。2组间比较采用两样本t检验;多组间比较采用单因素方差分析。结果 1.与对照组相比, 高氧组HPMEC细胞活性降低, 细胞内ROS含量增加, 24 h及48 h GPX4 mRNA(24 h:0.750±0.010比1.010±0.160, 48 h:0.690±0.050比1.000±0.070)和蛋白表达(24 h:0.160±0.010比0.290±0.010, 48 h:0.190±0.010比0.250±0.010)均下降, Nrf2 mRNA(24 h:1.740±0.050比1.000±0.050, 48 h:2.130±0.020比1.000±0.030)和蛋白表达(24 h:0.840±0.010比0.480±0.010, 48 h:0.840±0.010比0.550±0.030)均增加, 差异均有统计学意义(均P2.与高氧组相比, 铁死亡抑制剂组细胞活性增加, 细胞内ROS含量减少, 24 h及48 h GPX4 mRNA(24 h:1.520±0.110, 48 h:1.880±0.050)和蛋白表达(24 h:0.290±0.010, 48 h:0.250±0.004)均增加, Nrf2 mRNA(24 h:0.780±0.040, 48 h:0.760±0.030)和蛋白表达(24 h:0.480±0.010, 48 h:0.540±0.020)均下降, 差异均有统计学意义(均P相比, Nrf2抑制剂组细胞活性进一步下降, 细胞内ROS水平进一步增加, 24 h及48 h GPX4 mRNA(24 h:0.600±0.030, 48 h:0.590±0.003)及蛋白表达(24 h:0.150±0.001, 48 h:0.180±0.001)均下降, Nrf2 mRNA表达量在24 h表达升高(3.360±0.130), 48 h表达下降(1.430±0.130), 差异均有统计学意义(均P2蛋白表达差异无统计学意义(P>0.05)。结论铁死亡参与了HLI的发生, Nrf2可以通过抑制铁死亡, 从而减轻高氧暴露引起的HLI。因此, Nrf2抑制铁死亡对于HLI的改善作用可以为相关疾病提供新的治疗靶点。

关键词：铁死亡高氧肺损伤人肺微血管内皮细胞谷胱甘肽过氧化物酶4 核因子红细胞系2相关因子2

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核因子红细胞系2相关因子2对宫内发育受限肺发育的保护作用及其机制研究

核因子红细胞系2相关因子2对宫内发育受限肺发育的保护作用及其机...

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作者：王莺莺江南大学

学位级别：硕士

宫内发育受限(IUGR)是一种常见的妊娠并发症,尽管新生儿护理不断改善,但在世界范围内仍是死产、新生儿死亡以及新生儿短期和长期发病的主要原因,是一项严重的公共卫生问题。IUGR是一种全身性的疾病,对各个脏器都会产生不良影响,其中肺... 详细信息

宫内发育受限(IUGR)是一种常见的妊娠并发症,尽管新生儿护理不断改善,但在世界范围内仍是死产、新生儿死亡以及新生儿短期和长期发病的主要原因,是一项严重的公共卫生问题。IUGR是一种全身性的疾病,对各个脏器都会产生不良影响,其中肺的损伤尤为严重。胎盘功能不全一般发生在妊娠的后半期,此时是腺泡和肺泡的发育期,因此肺最容易受到IUGR的影响。同时,肺发育在胎儿出生时还尚未完成,在出生后还要继续发育,这使得肺极易受到损伤。目前的医疗护理手段仍有诸多局限,亟需新的治疗方向。炎症和氧化应激是宫内生长受限损伤的已知机制。核因子红细胞系2相关因子2(Nuclear factor erythroid 2 related factor 2,Nrf2)是一种重要的转录因子,不仅对这两种病理现象有调节作用,而且与新发现的炎症性细胞死亡模式焦亡密切相关。本研究旨在研究Nrf2对IUGR后代肺发育的保护作用及其作用机制。虽然IUGR的病因各不相同,但其下游影响最终是胎儿缺氧。因此,母体缺氧模型为研究IUGR的病理机制提供了一种直接的方法。本研究应用缺氧诱导的IUGR小鼠来研究其发生机制。通过连续四周检测体重和脑/肝比发现IUGR小鼠生长发育异常,出生体重下降,出现追赶性生长和大脑保留效应。2周龄时小鼠肺组织形态异常,肺血管新生减少。出生当天小鼠肺组织白介素1β(IL-1β)和白介素-6(IL-6)含量与出生体重呈负相关,2周龄时肺组织发生炎症、氧化应激和焦亡,且Nrf2入核受阻,未能发挥其生理功能。人胎盘转录组学数据也显示,焦孔素D(GSDMD)在IUGR胎盘中高表达。进一步利用Nrf2敲除鼠验证Nrf2在IUGR中的保护作用,发现Nrf2敲除后IUGR小鼠生长发育受限加剧,活胎率和出生体重进一步下降;2周龄时肺结构损伤加重,血管内皮生长因子α/血管内皮生长因子受体2(VEGFα/VEGFR2)通路异常激活。Nrf2敲除小鼠在2周龄时代偿性抗氧化,在4周龄时失代偿,氧化应激加重。2周龄时小鼠肺组织焦亡相关分子的m RNA和蛋白水平检测均显示,Nrf2敲除使焦亡加重。String蛋白质-蛋白质互作分析表明Nrf2与焦亡相关分子之间存在相互作用。在293T细胞上过表达Nrf2能抑制焦亡关键分子GSDMD的表达,且双荧光素酶报告基因实验证明Nrf2与GSDMD启动子区存在结合。综上,Nrf2对缺氧诱导的IUGR肺发育不良具有保护作用,促进Nrf2核转位能抑制焦亡以缓解IUGR肺发育不良。

关键词：宫内发育受限肺发育核因子红细胞系2相关因子2 焦亡

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人脐静脉内皮细胞外泌体对糖尿病兔创面愈合的作用及其机制

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中华烧伤与创面修复杂志 2022年第11期38卷 1023-1033页

作者：易佳荣李泽楠谢慧清陈舒悦蒋碧梅钱利徐立新李海红雷少榕陈志钊周建大中山大学肿瘤防治中心乳腺肿瘤外科广州510060 中南大学湘雅三医院烧伤整形外科长沙410006 中南大学湘雅三医院康复医学科长沙410006 中南大学湘雅医学院长沙410006 中南大学湘雅二医院烧伤整形美容外科长沙410004 中南大学湘雅医学院附属常德市第一人民医院神经外科常德415003 湖北医药学院太和医院创面修复和皮肤外科十堰442000 中南大学湘雅医院整形美容外科长沙410005

目的探讨人脐静脉内皮细胞(HUVEC)外泌体对糖尿病兔创面愈合的作用及其机制。方法采用实验研究方法。取中南大学湘雅三医院2019年6月收治的2例糖尿病溃疡患者(男49岁、女58岁)手术切除溃疡周边皮肤组织,提取原代血管内皮细胞(VEC)和人... 详细信息

目的探讨人脐静脉内皮细胞(HUVEC)外泌体对糖尿病兔创面愈合的作用及其机制。方法采用实验研究方法。取中南大学湘雅三医院2019年6月收治的2例糖尿病溃疡患者(男49岁、女58岁)手术切除溃疡周边皮肤组织,提取原代血管内皮细胞(VEC)和人皮肤成纤维细胞(HSF),通过形态观察和流式细胞术成功鉴定。采用超速离心法提取HUVEC外泌体,通过形态观察、粒径检测和蛋白质印迹法检测成功鉴定。取20只3个月龄雌性新西兰兔,背部两侧分别制作1个2型糖尿病全层皮肤缺损创面,将创面分成外泌体组和磷酸盐缓冲液(PBS)组并进行相应处理,每组20个创面,观察创面组织完全覆盖时间。伤后14 d,行苏木精-伊红染色或Masson染色,观察血管生成或胶原纤维增生情况(样本数为20)。观察VEC和HSF与HUVEC外泌体共培养24 h对HUVEC外泌体的摄取情况。将VEC与HSF均分成采用HUVEC外泌体或PBS处理的外泌体组和PBS组,采用细胞计数试剂盒8检测培养4 d细胞增殖情况,采用划痕试验检测并计算划痕后24、48 h细胞迁移率,采用Transwell实验检测培养24 h细胞迁移数,采用实时荧光定量反转录PCR法检测核因子红细胞系2相关因子2(NRF2)、转录激活因子3(ATF3)的mRNA表达,行成管实验观测VEC培养12 h血管分支点数和成管长度(样本数均为3)。取VEC及HSF,分成同前处理的PBS组、外泌体组和采用相应基因干扰的NRF2干扰组、ATF3干扰组、空载干扰组,同前检测2种细胞增殖、迁移和VEC的血管形成(样本数均为3)。对数据行重复测量方差分析、单因素方差分析、独立样本t检验及LSD检验。结果外泌体组创面组织完全覆盖时间为(17.9±1.9)d,明显短于PBS组的(25.2±2.3)d,t=4.54,P2,P24 h,HUVEC外泌体成功被VEC和HSF摄取。培养4 d,外泌体组HSF和VEC增殖活力均明显强于PBS组(t值分别为54.73、7.05,P24、48 h,外泌体组HSF迁移率(t值分别为3.42、11.87,P21.42、5.49,P24 h,外泌体组VEC、HSF迁移数均明显多于PBS组(t值分别为12.31、16.78,P2 h,外泌体组HSF和VEC中NRF2的mRNA表达均明显高于PBS组(t值分别为7.52、5.78,P2 h,外泌体组VEC血管分支点数明显多于PBS组(t=17.60,P2干扰组HSF和VEC增殖活力均较PBS组和外泌体组显著降低(P24、48 h,ATF3干扰组HSF和VEC的迁移率均较PBS组显著增加(P24、48 h,NRF2干扰组HSF和VEC的迁移率均较PBS组和外泌体组显著降低(P24 h,ATF3干扰组VEC和HSF的迁移数均明显多于PBS组(P2干扰组VEC和HSF的迁移数均明显少于PBS组和外泌体组(P2 h,NRF2干扰组VEC血管长度、分支点数均较PBS组和外泌体组明显减少(P2和ATF3在这个过程中明显受到外泌体的影响,是外泌体作用的可能靶点。

关键词：外泌体人脐静脉内皮细胞转录激活因子3 核因子红细胞系2相关因子2 糖尿病创面创面修复

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低温等离子体对人支气管上皮细胞和人非小细胞肺癌细胞的炎症和氧化应激的调节

低温等离子体对人支气管上皮细胞和人非小细胞肺癌细胞的炎症和氧...

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作者：宋雪刚安徽医科大学

学位级别：硕士

由于大气污染、吸烟、人口老龄化及其他因素所导致的呼吸系统各种病理变化和功能改变影响人们的生活,呼吸功能障碍和疾病是严重威胁人类健康的疾病之一,气道上皮细胞的炎症和氧化应激已被证明是呼吸系统疾病最常见的原因。作为一条重要... 详细信息

由于大气污染、吸烟、人口老龄化及其他因素所导致的呼吸系统各种病理变化和功能改变影响人们的生活,呼吸功能障碍和疾病是严重威胁人类健康的疾病之一,气道上皮细胞的炎症和氧化应激已被证明是呼吸系统疾病最常见的原因。作为一条重要的氧化应激调节途径,NRF2/ARE通路在呼吸系统疾病的发病机制中发挥着重要作用,NRF2/ARE途径参与了复杂的氧化应激过程,核因子红细胞系2相关因子2（NRF2）已被证明在减轻氧化损伤中发挥重要作用,在NRF2靶基因中,血红素氧合酶-1（HO-1）是氧化应激反应中一个重要的转录调节因子。常压低温等离子体（ACP）已被发现具有有效的生物学效应。在医学领域,ACP已被广泛应用于杀菌、组织切除和烧灼。最近的研究表明,ACP是一种很有前途的选择性抗癌药物,因为一些癌细胞对APC产生的活性氧（ROS）高度敏感,而非肿瘤细胞对其高度耐药,这表明APC的作用之一主要是通过ROS的产生来介导的。目的:本研究旨在探讨ACP对正常人支气管上皮细胞和人非小细胞肺癌细胞的炎症和氧化应激的调节作用及机制。方法:首先用衣霉素（TM）刺激HBEC和A549细胞模拟炎症反应及氧化应激,然后用ACP辐照处理,使用BHA和TRI作为NRF2的激动剂和抑制剂。采用MTT及细胞克隆检测细胞的敏感性及增殖。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测细胞培养液中炎症因子的浓度。采用q RT-PCR检测NRF2及炎症因子m RNA表达情况。采用Western blot（WB）检测NRF2/ARE信号通路相关因子的表达水平,采用Fenton reaction和Griess reaction分别检测细胞培养液中·OH和NO的浓度。结果:1.ACP可抑制HBEC和A549细胞由TM诱导所致的炎症和氧化应激反应,进而有助于缓解氧化应激引起的细胞增殖抑制。MTT及细胞克隆试验显示TM能够抑制HBEC及A549细胞的存活,经ACP照射后存活细胞增多。Fenton、Griess及ELISA结果表明HBEC和A549细胞培养液中·OH和NO的水平和炎症因子TNF-α,IL-6,IL-1β的浓度,经TM刺激后升高,在ACP处理后明显下降,q RT-PCR结果显示炎症因子的m RNA具有相同的趋势。2.NRF2通路在ACP对炎症和氧化应激的调节中具有正相关作用。q RT-PCR和WB结果显示,分别使用NRF2通路的激动剂BHA和抑制剂TRI后与单纯TM和ACP处理的A549细胞相比,TRI预处理能够显著增强TNF-α、IL-6和IL-1β的转录和表达,而BHA进一步降低TNF-α、IL-6和IL-1β的水平。此外,TRI大大抑制了NRF2和HO-1水平,但BHA适度促进了NRF2和HO-1水平。3.ACP促使A549细胞抵抗由TM诱导所引起的增殖抑制。MTT及细胞克隆试验显示TM能够抑制A549细胞的存活,经ACP照射后A549细胞的增殖抑制得到极大的缓解。结论:ACP能够通过激活NRF2通路从而抑制炎症和氧化应激反应,但是会引起A549细胞对抗肿瘤药物所引起的细胞毒性作用和氧化应激的抵抗,表明ACP具有治疗呼吸系统疾病的潜力,但是不能用于细胞毒类抗肿瘤药物的联合使用。

关键词：常压低温等离子体氧化应激核因子红细胞系2相关因子2 血红素氧合酶-1 活性氧

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Nrf2基因缺失对子鼠肺组织发育的影响研究

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山东医学高等专科学校学报 2023年第4期45卷 251-254,F0002页

作者：孙晓琳庞庆丰陈小燕张艳丽临沂市妇幼保健院山东临沂276003 江南大学医学院江苏无锡214000

目的探究Nrf2基因缺失对子鼠肺组织发育的影响。方法分别采用C57BL/6孕鼠(WT)和Nrf2基因缺失孕鼠(Nrf2-/-)构建IUGR子鼠模型。根据出生体重将子鼠分为四组:WT Normal,WT IUGR,Nrf2-/-Normal,Nrf2-/-IUGR。观察各组体重变化,出生后2、4... 详细信息

目的探究Nrf2基因缺失对子鼠肺组织发育的影响。方法分别采用C57BL/6孕鼠(WT)和Nrf2基因缺失孕鼠(Nrf2-/-)构建IUGR子鼠模型。根据出生体重将子鼠分为四组:WT Normal,WT IUGR,Nrf2-/-Normal,Nrf2-/-IUGR。观察各组体重变化,出生后2、4周分别取材,观察脑/肝比和肺组织形态变化;肺组织切片免疫组化染色进行CD31阳性细胞计数;qRT-PCR检测肺组织VEGFα和VEFR2 mRNA的相对水平。结果Nrf2-/-IUGR子鼠出生体重、7d、14d体重均显著低于WT IUGR子鼠(P2-/-子鼠脑/肝比均低于WT子鼠,28d时Nrf2-/-Normal子鼠高于WT Normal子鼠(P2-/-子鼠肺泡塌陷和肺泡壁增厚的现象较WT子鼠更加严重。Nrf2-/-小鼠与WT小鼠的肺泡平均线性截距与CD31阳性细胞计数均有显著差异(P相比,Nrf2-/-子鼠肺组织中VEGFα和VEFR2的mRNA的表达均显著上调(P2基因缺失可加重子鼠肺组织破坏和肺血管新生减少,诱导严重的肺发育不良。

关键词：宫内发育受限肺发育核因子红细胞系2相关因子2

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