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中华肿瘤防治杂志 2013年第12期20卷 881-885页

作者：乔恩奇季明华吴建中李建何跃君查全斌马蓉唐金海南京医科大学附属江苏省肿瘤医院普外科江苏南京210009 南京医科大学附属江苏省肿瘤医院放疗科江苏南京210009 南京医科大学附属江苏省肿瘤医院肿瘤中心实验室江苏南京210009 徐州医学院外科学教研室江苏徐州221000

目的:探讨上调核转录因子受体pxr的表达对人乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-231化疗效果的影响。方法:用蛋白质印迹法检测pxr蛋白在2株乳腺癌细胞中的表达,通过pxr激动剂SR12813上调pxr受体的表达;用实时荧光定量PCR技术检测SR12813预处理前后... 详细信息

目的:探讨上调核转录因子受体pxr的表达对人乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-231化疗效果的影响。方法:用蛋白质印迹法检测pxr蛋白在2株乳腺癌细胞中的表达,通过pxr激动剂SR12813上调pxr受体的表达;用实时荧光定量PCR技术检测SR12813预处理前后2株细胞中耐药基因MDR1和BCRP表达的变化;CCK-8方法检测2株细胞耐药性的变化;用流式细胞术研究pxr对2株细胞凋亡的影响。结果:MCF-7和MDA-MB-231均有pxr表达;经SR12813 0.3μmol/L预处理后,2株细胞中pxr蛋白表达明显增强,耐药基因MDR1和BCRP表达显著升高(P=0.000),4-羟基他莫昔芬对MCF-7细胞48及72h的IC50分别为(11.57±0.83)和(9.70±0.68)μmol/L,多西他赛对MDA-MB-231细胞24、48和72h的IC50分别为(0.67±0.091)、(0.53±0.056)和(0.46±0.040)μg/mL,与对照组相比,均明显增加,P值均核转录因子受体pxr表达对pxr阳性乳腺癌的化疗敏感性具有重要影响,pxr抑制细胞凋亡可能是乳腺癌耐药的机制之一。

关键词：核受体pxr 乳腺肿瘤 SR12813 耐药性细胞凋亡

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pxr基因多态性的研究现状及其对环孢素A的药物相互作用的预测意义

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第四军医大学学报 2009年第11期30卷 1051-1054页

作者：曾勇周宏灏中南大学临床药理研究所湖南长沙410078

环孢素A作为广泛应用于器官移植术后的免疫抑制剂,狭窄的治疗窗、显著的药动学个体差异,尤其是药物联用情况下的初始剂量选择是众多学者关注的问题.CYP3A4显著的表型差异是造成环孢素A药动学差异的主要原因.核受体pxr作为CYP3A4以及P糖... 详细信息

环孢素A作为广泛应用于器官移植术后的免疫抑制剂,狭窄的治疗窗、显著的药动学个体差异,尤其是药物联用情况下的初始剂量选择是众多学者关注的问题.CYP3A4显著的表型差异是造成环孢素A药动学差异的主要原因.核受体pxr作为CYP3A4以及P糖蛋白编码基因的上游调控关键因子,其自身基因序列的突变可能是导致下游基因转录活性发生改变的分子机制.因此,从pxr的基因入手,探索环孢素A的最佳初始剂量,将为器官移植患者提供更加准确的治疗方案.

关键词：核受体pxr 基因多态性环孢素A 药物相互作用

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消癌平注射液调控pxr增强紫杉醇抗卵巢癌机制研究

消癌平注射液调控PXR增强紫杉醇抗卵巢癌机制研究

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作者：张湘奇上海交通大学

学位级别：硕士

紫杉醇是治疗卵巢癌的一线化疗药,但在临床应用过程中易引起耐药而导致肿瘤复发和转移的情况。消癌平注射液在临床上常作为紫杉醇等化疗药的辅助药物。消癌平注射液与紫杉醇联合的协同增效作用及分子机制有待阐明。目的:研究消癌平注射... 详细信息

紫杉醇是治疗卵巢癌的一线化疗药,但在临床应用过程中易引起耐药而导致肿瘤复发和转移的情况。消癌平注射液在临床上常作为紫杉醇等化疗药的辅助药物。消癌平注射液与紫杉醇联合的协同增效作用及分子机制有待阐明。目的:研究消癌平注射液对核受体pxr,及其下游药物代谢酶CYP2C8、CYP3A4、CYP3A5和转运体P-gp的调控作用,阐明消癌平注射液通过调控核受体pxr对紫杉醇抗卵巢癌的增效作用和分子机制,为卵巢癌的防治提供新思路。方法:消癌平注射液与紫杉醇单用或联合作用于卵巢癌细胞A2780和SKOV3细胞,MTT法检测细胞增殖抑制率,采用中效原理计算两药联用指数CI,评价两药联用的作用效果。使用倒置相差显微镜观察细胞形态,流式细胞仪检测的细胞凋亡和细胞周期分布情况。采用qRT-PCR和Western blot法检测核受体pxr、CAR及下游代谢酶CYP2C8、CYP3A4、CYP3A5和转运体P-gp的表达水平,检测Bcl-2家族凋亡相关蛋白的表达水平;通过流式细胞仪检测细胞中罗丹明123的蓄积,判断P-gp的活性。为进一步探讨pxr在消癌平注射液增强紫杉醇抗卵巢癌中的作用,通过转染pxr质粒使卵巢癌A2780、SKOV3细胞过表达pxr,qRT-PCR和Western blot检测相关mRNA和蛋白表达水平。通过SKOV3细胞构建卵巢癌异位移植瘤裸鼠模型,评价消癌平注射液和紫杉醇两药联用对肿瘤生长的作用;TUNEL染色检测肿瘤组织中的细胞凋亡情况;采用qRT-PCR和Western blot法检测肿瘤组织中核受体pxr及下游代谢酶CYP2C8、CYP3A4、CYP3A5、转运体P-gp及凋亡相关蛋白的mRNA和蛋白表达水平。结果:1.消癌平注射液联用紫杉醇对卵巢癌细胞具有协同增效作用与紫杉醇单用相比,消癌平注射液和紫杉醇联用对卵巢癌A2780和SKOV3细胞的增殖抑制作用显著增强。作用24h内消癌平注射液浓度低于160 mg/mL和紫杉醇浓度低于160 nmol/L、48h内消癌平注射液浓度低于40 mg/mL和紫杉醇浓度低于10 nmol/L的联用指数CI均小于1,即两药呈协同增效。紫杉醇联用消癌平注射液后,细胞数明显少于紫杉醇单用组,形状不规则,伴有较多飘浮的死细胞和细胞碎片,核染出现大量的致密核团,部分细胞核形状不规则,提示大量细胞出现核固缩,细胞已进入凋亡阶段。流式细胞仪检测结果显示,与紫杉醇单用组相比,紫杉醇联用不同剂量的消癌平注射液后,A2780细胞的凋亡率由8.66%增加至15.49%和71.23%,SKOV3细胞凋亡率由7.85%增加至10.52%和19.36%,且SKOV3的G+M期的分布明显被抑制,G+G和S期的分布增加。2.消癌平注射液通过pxr增强紫杉醇抗卵巢癌作用qRT-PCR结果显示,与对照组相比,紫杉醇可显著上调卵巢癌A2780、SKOV3细胞中pxr、CAR、CYP2C8、CYP3A4的mRNA的表达,与消癌平注射液联用后,上述mRNA表达水平降低。Western blot结果显示,紫杉醇能激活A2780和SKOV3细胞中pxr、CAR、CYP2C8、P-gp和Bcl-2、Bcl-xl的蛋白表达,联用消癌平注射液后这些蛋白的表达被显著抑制。转染了pxr质粒的卵巢癌A2780、SKOV3细胞中,pxr、CYP2C8、P-gp、Bcl-2、Bcl-xl的表达相应升高,加入消癌平注射液可抑制其蛋白及mRNA水平,且高剂量消癌平注射液的作用更强。流式细胞仪检测结果显示,紫杉醇减少卵巢癌A2780、SKOV3细胞中罗丹明123的蓄积,而消癌平注射液可逆转这一作用,联用后荧光强度增加,即P-gp活性被抑制。3.消癌平注射液增强紫杉醇在裸鼠体内的抗卵巢癌作用异位移植瘤裸鼠模型的体内实验发现,消癌平注射液联用紫杉醇可显著抑制肿瘤生长,且效果优于紫杉醇单用组和消癌平注射液单用组;qRT-PCR和Western blot结果显示,紫杉醇可上调肿瘤组织中的pxr、CAR、CYP2C8、CYP3A4、P-gp及凋亡相关蛋白Bcl-2、Bcl-xl、Bad、Bax的表达,联用消癌平注射液后,被激活的pxr、CAR、CYP2C8、CYP3A4、P-gp及抑凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xl受到抑制,其mRNA、蛋白水平下降,促凋亡蛋白Bad表达升高。结论:消癌平注射液可增强紫杉醇的抗卵巢癌效果,其分子机制可能与消癌平注射液抑制核受体pxr的表达,从而影响代谢酶CYP2C8、转运体P-gp和抑凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xl的表达和活性有关。该研究将为中药与化疗药物联合治疗恶性肿瘤提供理论依据,有助于丰富中西医结合治疗肿瘤理论。

关键词：消癌平注射液紫杉醇卵巢癌核受体pxr 凋亡蛋白Bcl-2

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新藤黄酸通过调控pxr增强肝细胞癌对仑伐替尼敏感性的作用机制研究

新藤黄酸通过调控PXR增强肝细胞癌对仑伐替尼敏感性的作用机制研究

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作者：庞梦迪安徽中医药大学

学位级别：硕士

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是最常见的原发性肝癌,是全球第四大癌症相关死亡原因。目前治疗肝细胞癌的主要手段有肿瘤病灶切除、化疗、放疗和肝移植等。仑伐替尼是一种新型的肝细胞癌一线治疗药物,目前的研究表明:仑伐... 详细信息

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是最常见的原发性肝癌,是全球第四大癌症相关死亡原因。目前治疗肝细胞癌的主要手段有肿瘤病灶切除、化疗、放疗和肝移植等。仑伐替尼是一种新型的肝细胞癌一线治疗药物,目前的研究表明:仑伐替尼（Lenvatinib）在HCC中的总有效率只有24%,并且已有仑伐替尼耐药的病例报道。寻找可能使仑伐替尼在肝细胞癌治疗中增敏的候选药物,对于提高靶向药物的敏感性具有重要的临床意义。新藤黄酸（Gambogenic acid,GNA）是从中药藤黄中分离出来的活性成分,可抑制肿瘤细胞的增殖。本研究将GNA与仑伐替尼联合使用,考察新藤黄酸能否增强仑伐替尼对肝细胞癌的抑制作用和促进肝细胞癌的凋亡作用,并进行初步机制研究。目的:研究新藤黄酸能否增强仑伐替尼对肝细胞癌的抑制、促进肝细胞癌的凋亡,并进一步探讨其相关机制。方法:CCK8法检测Hepa RG细胞活力、DAPI染色和Annexin V-FITC/PI双染实验检测细胞凋亡;荧光显微镜观察活性氧ROS的变化,克隆形成实验检测克隆形成能力;分别采用RT-q PCR和Western Blot法检测Hepa RG细胞中核受体pxr及下游代谢酶CYP3A4,转运体P-gp、BCRP以及相关凋亡因子的m RNA和蛋白水平的变化,探讨其相关机制。采用H肝癌细胞,建立H移植瘤模型,评估GNA和仑伐替尼两药联用对肿瘤生长的抑制作用;HE染色考察GNA与仑伐替尼联用对主要脏器的影响;TUNEL染色检测肿瘤组织中细胞凋亡情况;免疫组化检测肿瘤组织中核受体pxr、代谢酶CYP3A4以及转运体P-gp、BCRP的蛋白表达;采用Western Blot法进一步检测肿瘤组织中pxr、CYP3A4、P-gp、BCRP以及对相关凋亡因子的蛋白水平的变化,探讨其相关机制。结果:（1）CCK8结果显示,随着药物浓度的增加,细胞存活率呈剂量依赖性降低。在0-2μmol/L范围内为无毒浓度细胞存活率大于90%,后续采用2μmol/L无毒浓度进行实验。与仑伐替尼单药组相比,GNA（2μmol/L）无毒浓度下联用仑伐替尼24 h明显降低了Hepa RG细胞的存活率。DAPI染色后,细胞呈现凋亡特征,GNA（2μmol/L）与仑伐替尼（10μmol/L）联用后细胞凋亡数明显多于单药组。荧光显微镜观察到GNA与仑伐替尼单用对细胞内ROS的影响很小,联用后可显著增加ROS的聚积。克隆形成实验中,2μmol/LGNA单用时可显著抑制克隆形成能力,联合用药后,克隆形成能力几乎丧失。（2）RT-q PCR结果显示,与对照组相比,GNA可抑制pxr、P-gp、BCRP、CYP3A4 m RNA的表达水平,Western Blot结果显示,与对照组相比,GNA浓度为2μmol/L时,作用24 h后,Hepa RG细胞内pxr和CYP3A4蛋白表达明显减少。与单独使用仑伐替尼组相比,联合组进一步下调了pxr、P-gp、BCRP和CYP3A4的表达,联合组的Bax和Cleaved-caspase-3蛋白表达水平明显上调,Bcl-2蛋白水平的表达受到明显抑制。为了进一步确认GNA对pxr的影响,采用pxr激动剂利福平（RFP）和抑制剂酮康唑（KTZ）处理Hepa RG细胞,与对照组相比,30μmol/L的RFP可明显上调Hepa RG细胞中pxr、P-gp、BCRP、CYP3A4和Bcl-2蛋白的表达,与GNA（2μmol/L）联合使用可明显下调RFP引起的pxr、P-gp、CYP3A4和Bcl-2蛋白。与对照组相比,KTZ能明显抑制pxr、P-gp、CYP3A4、Bcl-2的表达,与GNA联合后,KTZ抑制的pxr、P-gp和Bcl-2的蛋白表达进一步下调。（3）小鼠异种移植肿瘤模型的体内实验显示,与模型组相比,GNA与仑伐替尼联合使用可明显抑制肿瘤生长,并且优于GNA组和仑伐替尼组;HE染色结果显示给药后小鼠的主要器官（心、肝、脾、肺、肾）均未出现明显病理性改变,TUNEL法检测结果表明联合组的肿瘤组织中的凋亡率高于GNA组和仑伐替尼组,免疫组化结果提示GNA抑制pxr、P-gp、BCRP、CYP3A4蛋白水平。Western Blot结果显示,GNA与仑伐替尼联合用后,肿瘤组织中pxr、P-gp、BCRP、CYP3A4、Bcl-2的蛋白表达显著降低,Bax相关凋亡蛋白的表达水平上升。结论:GNA增强了肝细胞癌对仑伐替尼的敏感性,其分子机制可能与GNA抑制核受体pxr的表达有关,从而影响转运体P-gp、BCRP、代谢酶CYP3A4和相关凋亡蛋白Bcl-2、Bax、Cleaved-caspase-3的活性,增强了靶向药物仑伐替尼对肝细胞癌的增殖抑制和凋亡诱导。为两药在临床上联合治疗提供了依据,丰富了中

关键词：新藤黄酸仑伐替尼肝细胞癌核受体pxr

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