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肿瘤微环境调控型水凝胶用于耐药及转移性肿瘤的多元协同治疗

肿瘤微环境调控型水凝胶用于耐药及转移性肿瘤的多元协同治疗

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作者：梁晓钰湖南大学

学位级别：硕士

根据全球癌症数据报告显示,全球每年新增和死亡癌症患者均已超过1000万人,并预计在2070年将有3400万新增患者。2022年中国新增癌症病例约为482万,癌症死亡病例约为321万人。癌症已成为导致人类过早死亡第一大因素,如何更有针对性地对肿... 详细信息

根据全球癌症数据报告显示,全球每年新增和死亡癌症患者均已超过1000万人,并预计在2070年将有3400万新增患者。2022年中国新增癌症病例约为482万,癌症死亡病例约为321万人。癌症已成为导致人类过早死亡第一大因素,如何更有针对性地对肿瘤进行干预和治疗是目前需要解决的难题。癌症的发展不仅由肿瘤细胞内遗传物质的改变决定,还受到周围因素的调控。肿瘤会根据自身需要构建适当的微环境,并依赖这种环境进行持续地生长、侵袭和转移。因此,肿瘤微环境(TME)是针对肿瘤治疗的一个具有吸引力的靶点,可以降低肿瘤发生发展的风险。血管异常生长无法满足肿瘤细胞对营养物质的需求,因此肿瘤细胞主要依靠糖酵解方式为自身提供能量,而代谢产生的酸性物质导致TME呈酸性。研究发现,酸性TME对肿瘤细胞的增殖、生长、迁移、侵袭以及耐药均具有促进作用,调控酸性微环境为肿瘤治疗提供了新的解决办法。利用凝胶、晶片、颗粒和薄膜等药物递送平台直接将药物递送到肿瘤部位以获得更大疗效的治疗途径受到研究者青睐。水凝胶具有三维网络结构能实现药物的装载,同时具有仿基质特性能实现在肿瘤部位更广范围以及更持续地调控。因此构建了以纳米粘土作为基底材料与末端带有胍基的树状聚多肽通过非共价键交联形成微环境调控型水凝胶。三代精氨酸树状大分子以二硫键开环聚合的方式形成具有氧化还原响应的树状聚多肽,与线性聚合物交联剂相比具有多个表面功能性官能团以及可控的化学结构,能够迅速与纳米粘土表面的负电荷相互作用快速成胶解决了线性聚合物链缠绕的问题。利用水凝胶自身活性作用构建了微环境调控水凝胶(HG),对酸性TME的调控不仅能抑制肿瘤转移还具有增强药物治疗效果实现协同抗肿瘤治疗。第一,以三代精氨酸树状大分子作为聚合单体合成树状聚多肽并通过质谱表征其具有多个重复单元。通过倒置小瓶法确定成胶时间,流变测试验证了微环境调控型水凝胶具有良好的力学性能以及剪切变稀特性,并且能在不影响力学性能的情况下装载小分子药物和生物大分子药物。激光共聚焦和扫描电子显微镜则证明药物能够均匀装载在水凝胶中,由此说明微环境调控型水凝胶能作为药物载体用于局部治疗。第二,评价HG的微环境调控作用以及提高药物治疗效果的能力。对细胞代谢产物的中和验证了HG调控pH的能力,细胞划痕实验、Transwell、细胞形态以及细移动速度研究则说明HG对肿瘤细胞Lo Vo-R迁移和侵袭能力具有抑制作用,经HG孵育后迁移抑制率与侵袭抑制率分别为56.23%和51.68%。细胞毒性实验验证了酸性培养基经HG调控后能增强药物治疗效果,解决酸性微环境引起的生理药物屏障。载药HG与细胞共定位实验表明药物能从HG释放并与细胞作用,为载药HG进行体内应用奠定基础。最后,对HG协同增效治疗药物进行体内抗肿瘤效果进行评价。单独HG进行肿瘤治疗时肿瘤抑制率为20.48%,表明重塑酸性TME能够抑制肿瘤生长,当游离药物装载于HG后抗肿瘤能力明显增强。HG对实体瘤pH的调节能力通过测量瘤内pH进行验证,经HG治疗后瘤内pH从6.66提高至7.27,能够逆转酸性肿瘤微环境并显著抑制酸性和转移相关蛋白的表达。作为药物载体,HG具备良好的可降解性以及生物相容性,HG能实现体内降解,血液分析以及组织切片染色均说明HG未引起机体免疫反应以及病理变化,具有开发成为局部递送系统的潜力。以上结果表明,微环境调控型水凝胶在逆转肿瘤酸性微环境和增强药效实现协同抗肿瘤方面具有显著效果,为调控肿瘤微环境进行抗肿瘤治疗提供参考价值。

关键词：重塑肿瘤酸性微环境水凝胶树状聚多肽药物控释转移抑制耐药逆转

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