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树枝状聚合物生物相容性研究进展

亚太传统医药 2010年第10期6卷 151-153页

作者：董向前阎雪莹王向涛中国医学科学院药用植物研究所北京100193 黑龙江中医药大学黑龙江哈尔滨150040

聚酰胺胺型(PAMAM)树枝状聚合物是新近发展起来的一种新型聚合物,PAMAM具有三维球型对称结构、表面众多官能团、高度的单分散性、纳米尺寸、分子量精确可控等结构特点,作为载体在给药系统中得到了广泛而深入的研究,但对其生物相容性的... 详细信息

聚酰胺胺型(PAMAM)树枝状聚合物是新近发展起来的一种新型聚合物,PAMAM具有三维球型对称结构、表面众多官能团、高度的单分散性、纳米尺寸、分子量精确可控等结构特点,作为载体在给药系统中得到了广泛而深入的研究,但对其生物相容性的研究相对还比较零散,旨在对PAMAM生物相容性的国内外研究进行综述,以便对PAMAM在生物医药中的应用提供相关信息。

关键词：树枝状聚合物 Dendrimer PAMAM 生物相容性

基于自降解聚合物的近红外荧光纳米探针及树枝状聚合物的构筑

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基于自降解聚合物的近红外荧光纳米探针及树枝状聚合物的构筑

作者：周鑫中国科学技术大学

学位级别：硕士

自降解聚合物(self-immolative polymers,SIPs)在外部刺激作用(包括pH,温度,氧化还原条件,离子,酶和光等)下可通过链末端触发基元的裂解而迅速降解。与传统的刺激响应性可降解聚合物的不同之处在于,SIPs在脱去链端的触发基元后会通过一... 详细信息

自降解聚合物(self-immolative polymers,SIPs)在外部刺激作用(包括pH,温度,氧化还原条件,离子,酶和光等)下可通过链末端触发基元的裂解而迅速降解。与传统的刺激响应性可降解聚合物的不同之处在于,SIPs在脱去链端的触发基元后会通过一连串的类似于多米诺骨牌效应的串联解聚反应转化为许多小分子的碎片,因此能够对外界刺激显示出放大的响应性。此外,大多数荧光分子所具有的聚集诱导荧光猝灭特性,在某些特定情况下可以与刺激响应性聚合物相结合以更有效地发挥荧光分子的性能。本论文基于此设计合成了酸响应自降解聚合物近红外(Near Infrared,NIR)荧光纳米探针,对其酸性环境响应的自降解过程和荧光激活能力、光热和光动力学性能以及生物特异性成像功能进行了探索。此外,还基于自降解聚合物制备得到具有精准结构的两亲性树枝状聚合物,对其组装性能进行了探究。1.通过异氰酸酯基和羟基之前的高效反应聚合得到在侧基中悬挂有马来酰亚胺基团的聚氨基甲酸酯,以席夫碱结构封端,然后再以羟基一端和带有酰基叠氮端基的单甲氧基聚乙二醇mPEG-CON3通过一步法偶联,得到两亲性酸响应性两嵌段SIP,最后再通过巯基-马来酰亚胺的迈克尔加成反应后在聚氨基甲酸酯链段侧基中引入近红外荧光染料IR820基元,制得可降解的Tnbs-P(IR8200.67-co-MI0.33)6-b-PEG2k;氨基甲酸酯链段末端以苄醇酯结构封端的不可降解的两亲性两嵌段共聚物Tba-P(IR8200.5-co-MI0.5)6-b-PEG2k采用同样的过程合成得到;两种聚合物在在水溶液中均可自组装得到胶束结构的球形纳米粒子,IR820荧光基元位于由氨基甲酸酯嵌段构成的疏水性胶束内核中。由于聚集诱导荧光猝灭效应,在无触发条件下,组装体几乎不显示荧光发射。而当可降解的Tnbs-P(IR8200.67-co-MI0.33)6-b-PEG2k纳米粒子暴露在酸性环境下时,会触发链端席夫碱结构的解离,从而使氨基甲酸酯主链发生自发降解而导致胶束结构的解离,IR820基元的荧光发射性质被激活,而降解产生的亚甲基醌还可以捕获周边环境中含巯基或者氨基的蛋白质。同时,该纳米荧光探针具有光热和光动力学性能,细胞毒性实验结果表明该体系在癌细胞微酸环境触发下激活荧光的同时,对癌细胞具有较强的杀伤效果;动物体内成像结果表明,该纳米探针具有优异的肿瘤成像特异性和长时间的示踪能力。2.设计合成一端为羧基、另一端含两个醛基的枝化单体单元,在叠氮磷酸二苯酯(DPPA)和带有两个疏水烷基链的邻硝基苄醇存在下,通过一步法高效反应合成得到以氨基甲酸酯结构连接的一代树枝状聚合物,然后将醛基还原为两个羟基,再和枝化单元反应制得二代树枝状聚合物,最后分别将每一代末端为羟基的树枝状聚合物与带有两个甲氧基三甘醇链的苯基酰基叠氮反应,得到两亲性的树枝状聚合物。该类聚合物具有精确的分子量,且随着枝化代数的增加,组装形貌逐渐发生变化。

关键词：自降解聚合物自组装近红外成像荧光纳米探针树枝状聚合物

基于树枝状聚合物和纳米金的DNA电化学生物传感器的研究

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基于树枝状聚合物和纳米金的DNA电化学生物传感器的研究

作者：李晓琳青岛科技大学

学位级别：硕士

随着人类对基因诊断了解的不断深入,对DNA序列进行快速、便捷、准确的检测方法的研究越来越受到人们的重视。其中DNA电化学生物传感器因其方法简单,可靠,选择性好,灵敏度高等显著特点而备受人们关注。树枝状聚合物因其分子结构的高度对... 详细信息

随着人类对基因诊断了解的不断深入,对DNA序列进行快速、便捷、准确的检测方法的研究越来越受到人们的重视。其中DNA电化学生物传感器因其方法简单,可靠,选择性好,灵敏度高等显著特点而备受人们关注。树枝状聚合物因其分子结构的高度对称,可认为的设计分子大小、形状、结构以及官能基团,并在分子水平上进行控制,高度化的对称结构以及三维纳米尺寸使这类化合物具有特殊的物理化学性质,在超分子化学,光化学与电化学,催化剂,生物医学,纳米材料等领域得到广泛的应用。在如今的研究中,作为DNA载体的PAMAM (聚酰胺胺)是被研究最多的树枝状大分子之一。将树枝状聚合与用于DNA生物传感器的应用可以增加传感器的稳定性以及灵敏度。本论文利用一种树枝状聚合物——PAMAM,通过自组装、化学键合等方法,对电极表面进行修饰,制备成DNA探针,运用核酸杂交技术,制备了DNA电化学传感器。本文着重进行了三种类型的DNA电化学生物传感器的研制和性质研究: 1.研制了一种新型的基于树枝状聚合物聚酰胺胺的DNA生物传感器,利用树枝状聚合物的三维立体结构,以及纳米金的球状结构,增大了电极的比表面积,极大地增加了DNA探针的固载量,制成ssDNA/AuNPs/PAMAM/巯基丙酸/金电极,用循环伏安法和微分脉冲伏安法对电极进行了表征,用K3Fe(CN)6考察了电极制备的最佳条件,此DNA传感器具有较高的灵敏度,对单双链DNA区别明显,可有效地识别但碱基错配的互补DNA链。对目标DNA的线性监测范围为1.3×10-9mol·L-1到6.5×10-11mol·L-1之间,检测限为4.1×10-11mol·L-1。 2.研制了一种新颖的,高灵敏的基于树枝状分子和纳米金放大技术的DNA生物传感器。在金电极上实现了PAMAM G4的共价自组装,形成了三维稳定膜,再利用亲和素-生物素共价连接探针DNA,制成探针DNA修饰电极ssDNA-Biotin-Avidin/PAMAM/Au,PAMAM G4的球形纳米结构和表面具有的大量-NH2功能团在固载探针DNA的数量和稳定性方面比烷烃链形成的自组装膜具有明显的优势,用循环伏安法和电化学阻抗法对修饰电极进行了表征,用K3Fe(CN)6考察了ssDNA固定的最佳条件;用纳米金识别单链DNA和六氨基钌组成了灵敏的电化学信号放大体系。因为在探针DNA固定和杂交信号表达步骤中均采用了放大技术,制备的电化学DNA传感器具有较高的灵敏度,对单双链DNA区别明显,并可识别单碱基错配互补链DNA。对目标DNA的线性检测范围为:2.7×10-11至2.7×10-14 mo1·L-1,检测限为1.4×10-14 mol L-1。该生物传感器具有较高的灵敏度和良好的选择性,由于构建传感器的过程中所用试剂与生物大分子具有良好的生物相容性,因此该传感器具有较好的应用价值。 3.研制了一种新颖的,高灵敏的基于自组装技术和纳米金放大技术的DNA生物传感器。在金电极上电镀一层纳米金,实现了对巯基苯胺(4-ATP)的自组装,形成一层有序的单分子膜,然后再利用亲和素-生物素共价连接探针DNA,制成了探针DNA修饰电极ssDNA-Biotin-Avidin/4-ATP/Au/Au,纳米金的球形结构能够增加固载探针DNA的数量和电极的稳定性。应用循环伏安法和电化学阻抗法对修饰电极进行了表征,用K3Fe(CN)6考察了ssDNA固定的最佳条件;用纳米金识别单链DNA和六氨基钌组成了灵敏的电化学信号放大体系。因为在探针DNA固定和杂交信号表达步骤均采用了放大技术,制备的电化学DNA传感器具有较高的灵敏度,对单双链DNA具有明显的识别,并可识别单碱基错配互补链DNA。对目标DNA的线性检测范围为:2.0×10-9 1.4×10-11mol·L-1,检测限为9.5×10-12 mol L-1(3σ)。该生物传感器具有较高的灵敏度和良好的选择性。

关键词：树枝状聚合物聚酰胺胺纳米金自组装六氨基钌 DNA生物传感器

树枝状聚合物在双模态分子影像探针制备中的作用及研究进展

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国际放射医学核医学杂志 2014年第2期38卷 96-100页

作者：徐宏艳张玉民褚丽萍北京协和医学院中国医学科学院放射医学研究所天津市放射医学与分子核医学重点实验室天津300192

随着医疗水平的不断提高,人们对疾病的早期诊断和准确定位的要求越来越高.近年来,PET/CT和SPECT/CT已广泛应用于临床.为了能够在早期精确诊断的同时准确定位病灶,双模态成像方式备受科研人员和临床工作者的关注.双模态分子影像学的发展... 详细信息

随着医疗水平的不断提高,人们对疾病的早期诊断和准确定位的要求越来越高.近年来,PET/CT和SPECT/CT已广泛应用于临床.为了能够在早期精确诊断的同时准确定位病灶,双模态成像方式备受科研人员和临床工作者的关注.双模态分子影像学的发展除了需要先进的成像设备外,最关键的是开发新型且高效的双模态成像探针.树枝状高分子纳米材料由于其结构均一,粒径可控,同时表面具有大量活性基团可用于连接多种分子探针,是一类潜在的双模态分子探针载体.该文就树枝状聚合物作为双模态探针载体,在光学成像/MRI、SPECT/CT及CT/MRI等成像领域中的应用研究进行相关的介绍.

关键词：双模态分子影像树枝状聚合物纳米载体

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新型树枝状聚合物的设计、合成及结构鉴定

华西药学杂志 2016年第1期31卷 1-5页

作者：王康梁玉峰何菱齐庆蓉四川大学华西药学院四川成都610041

目的设计、合成一类新型树枝状聚合物并鉴定其结构。方法改造树枝状聚合物PAMMAM支化单元的结构,采用汇聚法制备了支化基元中含有环己烷刚性结构的新型树枝状聚合物。结果与结论制备了一类新型树枝状聚合物,结构经氢谱及质谱确证。

关键词：树枝状聚合物刚性设计合成结构鉴定

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肿瘤靶向氟尿嘧啶树枝状聚合物纳米粒的研究

肿瘤靶向氟尿嘧啶树枝状聚合物纳米粒的研究

作者：杨江勇河南大学

学位级别：硕士

癌症是严重威胁人类健康的常见病和多发病。在抗肿瘤药物的研究中,将药物靶向的输入到肿瘤发生部位。pH敏感聚合物纳米载体已经成为了研究热点。本文设计合成了pH敏感的两亲嵌段共聚物纳米载体和pH敏感的树枝状聚合物纳米载体,以5-氟尿... 详细信息

癌症是严重威胁人类健康的常见病和多发病。在抗肿瘤药物的研究中,将药物靶向的输入到肿瘤发生部位。pH敏感聚合物纳米载体已经成为了研究热点。本文设计合成了pH敏感的两亲嵌段共聚物纳米载体和pH敏感的树枝状聚合物纳米载体,以5-氟尿嘧啶(5-FU)为模型药物,制备了5-氟尿嘧啶纳米粒,考察了纳米粒的体内外的性质、规律及药效学研究。具体研究内容包括:1. pH敏感树枝状聚合物纳米载体(mPEG2000-pDEA-PAMAM dendrimer,PDP)的合成首先,以大分子引发剂mPEG2000-Br、DEA为单体,采用原子转移自由基聚合反应(ATRP)合成了pH敏感的两亲嵌段共聚物(mPEG2000-pDEA,PD),对其表面的Br进行叠氮化结构修饰;其次,发散法合成了第三代的聚酰胺胺(PAMAM)树枝状聚合物,以聚酰胺胺(PAMAM)树枝状聚合物为核,对其表面的氨基结构炔基化修饰;最后,采用点击化学(Click chemistry)合成目标pH敏感树枝状高分子聚合物:聚乙二醇单甲醚2000/聚(甲丙烯酸N,N-二乙氨基乙酯)/PAMAM树枝状聚合物PDP(mPEG2000-PDEA-PAMAM)。2. pH敏感的两亲嵌段共聚物(mPEG2000-pDEA,PD)pH敏感树枝状聚合物纳米载体(mPEG2000-pDEA-PAMAM dendrimer,PDP)的理化性质从微观结构,粒度,电性,Langmuir膜等方面进行了初步研究,证明了pH敏感的两亲嵌段共聚物(mPEG2000-pDEA,PD)pH敏感树枝状聚合物纳米载体(mPEG2000-pDEA-PAMAM dendrimer,PDP)为纳米级分子,粒径都小于150nm,呈正电性,动态光散射测定证明,pH敏感的两亲嵌段共聚物( mPEG2000-pDEA,PD ) pH敏感树枝状聚合物纳米载体(mPEG2000-pDEA-PAMAM dendrimer,PDP)均有pH敏感作用。3. 5-氟尿嘧啶纳米粒的制备及结构特点选择抗肿瘤药5-FU为模型药物,pH敏感树枝状聚合物纳米载体(mPEG2000-pDEA-PAMAM dendrimer,PDP)为载体材料,制备纳米粒,考察制备工艺,进行了处方筛选,在不同pH条件下,以包封率和载药量作为考察指标,优化了处方(包封率25..0%和载药量98.5%),确证了纳米粒的pH敏感性。证明5-FU纳米粒是将5-FU包封于PDP载体的空腔内,形成纳米级微粒;平均粒径92nm;Zeta电位为5.8mV。4. 5-FU纳米粒物理稳定性冷藏放置1个月浓度几乎没有变化。室温长期放置颜色发生变化。高浓度样品重新分散后浓度没有明显变化。5. 5-FU纳米粒的体外释放模拟体内环境,透析法对5-FU和5-FU纳米粒进行了体外释放实验,考察不同pH的释放介质对其产生的影响,结果证明5-FU原料药在两种释放介质(pH6.5,pH7.4)中的释放基本一致。而5-FU纳米粒在弱酸性环境下(pH6.5)释放很快,中性(pH7.4)释放缓慢,具有良好的pH敏感性。6. 5-FU纳米粒在昆明小鼠体内的药代动力学和组织分布5-FU纳米粒于正常昆明小鼠静脉注射给药后迅速从血液向各主要组织(肝、肾、脾)分布,分布相(t1/2α)的半衰期为2.686±2.654min,消除相的半衰期(t1/2β)为21.712±12.392min;8h在体内已基本清除。选用H22小鼠肝癌细胞株,建立了荷瘤昆明小鼠模型,5-FU纳米粒于荷瘤昆明小鼠静脉注射给药后迅速从血液向肿瘤部位分布,分布t1/2α为4.01±3.98min,消除相的半衰期(t1/2β)为2760619.47±3783819.30min;肿瘤组织组织中分布最多,具有明显的肿瘤靶向性。7. 5-FU纳米粒在荷瘤昆明小鼠体内的初步药效学实验建立了昆明小鼠H22肝癌模型,尾静脉给药,三日后连续给药9天。实验结果表明从小鼠体重及肿瘤体积评价,空白载体组PDP与阴性对照组没有差别,证明PDP载体没有毒性。5-FU纳米粒的抑瘤率明显好于5-FU溶液(p聚合物PD和pH敏感树枝状聚合物纳米载体PDP,应用pH敏感树枝状聚合物纳米载体PDP对抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶进行了包封,制成了具有纳米级的pH敏感的树枝状长循环5-FU纳米粒,实验证明了这种剂型可以高效的载药,降低了5-FU的毒性,对肿瘤有明显的靶向性。

关键词：点击化学(Click chemistry) 原子转移自由基聚合反应(ATRP) 5-氟尿嘧啶树枝状聚合物 pH敏感靶向性肿瘤纳米载体

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靶向给药的新载体——树枝状聚合物

中国医药技术经济与管理 2008年第10期2卷 67-73页

作者：张倩瑶王向涛中国医药科技成果转化中心北京100009 中国医学科学院药用植物研究所北京100094

树枝状聚合物(dendrimer)是一种新近发展起来的纳米级聚合物,具有树枝状的骨架和球状外形,树枝状分支的末端连接数目众多的活性官能团。药物既可以被包封在树枝状聚合物骨架内部的空腔,也可以化学偶联在树枝状聚合物表面的官能团上。表... 详细信息

树枝状聚合物(dendrimer)是一种新近发展起来的纳米级聚合物,具有树枝状的骨架和球状外形,树枝状分支的末端连接数目众多的活性官能团。药物既可以被包封在树枝状聚合物骨架内部的空腔,也可以化学偶联在树枝状聚合物表面的官能团上。表面的官能团还能同时连接多种对机体某些器官、组织和细胞有特异性相互作用的靶向配基,从而将包封的药物或者偶联的药物带到病变部位实现靶向治疗。同时,树枝状聚合物粒径很小,范围从G0代到G10代只有1～15nm,偶联药物之后也不会超过30nm,这样的粒径范围使得以树枝状聚合物为基础制备的纳米粒具有较强的高通透高滞留效应效应(enhanced permeability and retention,EPR),从而对肿瘤组织实现被动靶向给药。

关键词：树枝状聚合物载体靶向给药

一种新型纳米材料——树枝状聚合物介导的基因治疗研究

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科技导报 2002年第5期20卷 15-17,37页

作者：陆华中上海市血液中心上海市输血研究所血液工程研究室上海200051

无论是在基因治疗研究兴起之初,还是在经历了基因治疗临床试验10余年之后的今天,载体问题一直是基因治疗研究领域中最至关重要的核心问题之一 .

关键词：纳米材料树枝状聚合物介导基因治疗

一种基于聚酰胺-胺型树枝状聚合物富集糖肽的新策略

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生物技术通讯 2014年第2期25卷 158-164页

作者：邓珊珊曹琦琛马成白海红任晓君应万涛蔡耘安徽医科大学安徽合肥230032 蛋白质组学国家重点实验室北京蛋白质组研究中心军事医学科学院放射与辐射医学研究所北京102206 辽宁中医药大学附属医院辽宁沈阳110032

目的:提出了一种新型的糖肽富集试剂,将不同代数的含高密度N端的聚酰胺-胺(PAMAM)型树枝状聚合物固定到溴化氰活化的琼脂糖凝胶上用于糖肽的高效分离。方法:先用标准糖蛋白对试剂的富集条件进行优化,包括是否使用还原剂、不同酸度的结... 详细信息

目的:提出了一种新型的糖肽富集试剂,将不同代数的含高密度N端的聚酰胺-胺(PAMAM)型树枝状聚合物固定到溴化氰活化的琼脂糖凝胶上用于糖肽的高效分离。方法:先用标准糖蛋白对试剂的富集条件进行优化,包括是否使用还原剂、不同酸度的结合溶液、不同洗脱液、不同试剂比例,将优化后的方法用于鼠脑裂解液糖肽的富集。结果与结论:将优化的方法用于鼠脑糖肽的富集,用第6代PAMAM鉴定到的糖肽数目是采用商业化酰肼材料的3倍,该试剂对糖肽富集的高选择性和高重现性为糖蛋白组学研究提供了新的工具。

关键词：树枝状聚合物聚酰胺一胺糖肽富集