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13种中药查耳酮抗氧化机制与产物的研究

13种中药查耳酮抗氧化机制与产物的研究

作者：华玉洁广州中医药大学

学位级别：硕士

目的:查耳酮类化合物是广泛分布于中草药中的一类天然化合物,其具有抗氧化、抗肿瘤、抗炎、抗菌等多种药理活性,近年来对查耳酮类化合物抗氧化活性的研究比较热门,其中就有结合量子计算化学研究化合物的抗氧化机制与活性。查耳酮的抗氧... 详细信息

目的:查耳酮类化合物是广泛分布于中草药中的一类天然化合物,其具有抗氧化、抗肿瘤、抗炎、抗菌等多种药理活性,近年来对查耳酮类化合物抗氧化活性的研究比较热门,其中就有结合量子计算化学研究化合物的抗氧化机制与活性。查耳酮的抗氧化机制中包括氢原子转移(hydrogen atom transfer,HAT)、自由基加合物形成(radical adduct formation,RAF)抗氧化机制,在发生抗氧化反应之后形成抗氧化产物。本文旨在通过抗氧化活性评价实验、抗氧化产物质谱分析与量子计算化学热力学数据计算,研究查耳酮的HAT抗氧化机制与热力学数据O-H的键裂解能(Bond Disscociation Energy,BDE)的联系,再进一步探讨RAF抗氧化产物的连接位点并分析结构差异对查耳酮抗氧化产物的产生和连接位点的影响,初步总结查耳酮RAF形成的抗氧化途径与抗氧化产物连接位点规律,为抗氧化产物研究提供一定的参考,丰富查耳酮类化合物的抗氧化领域的研究。方法:选用在中药中存在的13种具有结构特征的查耳酮,通过DPPH·?自由基(1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl,DPPH')清除实验对13种查耳酮进行抗氧化活性评价。热力学计算中BDE值的计算采用(U)B3LYP-D3(BJ)/6-311+G(d,p)方法水平进行结构优化并结合(U)M06-2X-D3杂化泛函和def2-TZVPD基集计算单点能;RAF产物的生成焓(△Hf,298K)计算采用B3LYP-D3(BJ)/6-31G(d,p)方法结合M06-2X-D3杂化泛函和def2-TZVP基集。该十三种查耳酮与DPPH·自由基反应后,通过超高效液相色谱-电喷雾离子化-四级杆飞行时间串联质谱(ultra-performance liquid chromatography coupled with electrospray ionization quadrupole time-of-flight tandem mass spectrometry,UPLC-ESI-Q-TOF-MS/MS)技术定性检测反应液中的RAF抗氧化产物。结果:1、五种二羟基取代查耳酮的抗氧化活性从大到小排序为甘草查尔酮A>刺甘草查耳酮>异补骨脂色烯查耳酮>Dorsmanin A>异甘草苷;五种三羟基取代查耳酮抗氧化活性顺序从大到小为根皮苷、三叶苷>黄腐酚>异甘草素>补骨脂乙素;三种四羟基取代查耳酮的DPPH·自由基清除活性顺序从大到小为紫铆因>根皮素>柚皮苷查耳酮,以上活性顺序均与最小BDE值顺序一致。2、除了紫铆因,其他十二种查耳酮均生成了加合物,除了柚皮苷查耳酮、三叶苷和根皮苷,其他十种查耳酮均生成了二聚物。3、根皮素加合物和自聚物的连接位点均在C5,位,紫铆因的自聚物连接位点在C3位,柚皮苷查耳酮加合物的连接位点在Cα位,异甘草素加合物连接位点在C3位,二聚体在Cα位,刺甘草查耳酮加合物和二聚体连接位点均在Cα位,甘草查尔酮A加合物连接位点在C5位,二聚体在Cα位,补骨脂乙素加合物连接位点在Cα位,二聚体在C3位,异补骨脂色烯查耳酮加合物和自聚物连接位点均在C3’位,黄腐酚加合物连接位点在Cα位,二聚物在C3位,dorsmaninA加合物和自聚物连接位点均在Cα位,三叶苷加合物连接位点在C3位,根皮苷加合物连接位点在C3位,异甘草苷加合物和二聚物连接位点均在C5’位。结论:1、相对抗氧化活性越高的查耳酮,最小BDE值越小,O-H键越容易断裂,氢原子越容易脱去,HAT机制越容易发生。1’,1’-二甲基烯丙基或者羟基取代在酚羟基的邻位以及甲氧基的取代能降低其该酚羟基的O-H键裂解能,使得查耳酮的抗氧化活性增强,且该酚羟基必须是HAT发生的位点。二、查耳酮RAF产物的形成主要涉及到两个过程,查耳酮上的酚羟基通过HAT机制发生抽氢反应失去一个H原子形成苯氧自由基,苯氧自由基发生共振后再经RAF途径以共价键连接形成RAF产物,加合物主要是以C-N键方式连接,二聚物主要是以C-C键方式连接。发生HAT的酚羟基的邻位或Cα位连接形成的RAF产物△H最低,因此RAF产物最容易连接在酚羟基的邻位或Cα位。三、当一些取代基的存在影响到了查耳酮结构HAT机制发生的位点,则会使连接位点发生很大的变化,但如果取代基对HAT机制发生的位点影响不大,则连接位点便没有产生很大的改变。四、查耳酮RAF产物的结合位点不同的主要影响因素包括HAT位点和△H。HAT位点的确定能大致判别RAF产物的连接部位有哪些,但是无法直接准确定位,但△H能够提供一部分RAF产物形成的难易程度信息,通常△H越低的RAF产物越容易生成,加合物及二聚物形成的连接位点也可能不一样。五、三碳链上的Cα-Cβ键是单键还是双键会影响RAF产物的生成和加合物连接位点。羟基位置尤其是邻苯二酚结构对加合物

关键词：查耳酮 HAT RAF产物计算化学质谱

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查耳酮二聚体的体外抗肿瘤细胞活性研究进展

国外医药（抗生素分册） 2022年第6期43卷 375-380页

作者：王俊湖北科技学院核技术与化学生物学院湖北咸宁437000

癌症是一种致命的恶性肿瘤,其在世界范围内的发病率呈不断上升之势,故亟需开发新型抗肿瘤药物。查耳酮类化合物广泛存在于自然界中,可与肿瘤细胞的多个靶点相结合,具有潜在的抗肿瘤活性。二聚体策略具有增强生物活性、降低毒副作用、克... 详细信息

癌症是一种致命的恶性肿瘤,其在世界范围内的发病率呈不断上升之势,故亟需开发新型抗肿瘤药物。查耳酮类化合物广泛存在于自然界中,可与肿瘤细胞的多个靶点相结合,具有潜在的抗肿瘤活性。二聚体策略具有增强生物活性、降低毒副作用、克服耐药性和改善药代药动学性质的潜力,引起了药物化学家的普遍关注。与单核查耳酮类化合物相比,将两个查耳酮母核通过合适的连接子相结合所得的查耳酮二聚体可能具有更高的抗肿瘤活性,值得深入研究。本文将归纳近年来发展的具有体外抗肿瘤细胞活性的查耳酮二聚体,并探讨其构—效关系,为进一步研究提供候选物。

关键词：查耳酮二聚体抗肿瘤体外构—效关系作用机制

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多酸-查耳酮杂化分子的制备及其光交联性能

科学通报 2017年第7期62卷 685-692页

作者：张洁龙泳宣为民林长亘宋宇飞北京化工大学化工资源有效利用国家重点实验室北京100029 北京化工大学国际软物质研究中心北京100029

光敏型多酸杂化分子及其光响应特性是目前多酸功能材料的研究重点.本文采用共价修饰的方法将光敏型查耳酮基团嫁接至Anderson型多酸骨架上,制备了一类新型的光敏杂化分子.利用核磁共振、傅里叶转换红外、高分辨质谱、单晶X射线衍射等技... 详细信息

光敏型多酸杂化分子及其光响应特性是目前多酸功能材料的研究重点.本文采用共价修饰的方法将光敏型查耳酮基团嫁接至Anderson型多酸骨架上,制备了一类新型的光敏杂化分子.利用核磁共振、傅里叶转换红外、高分辨质谱、单晶X射线衍射等技术确认了多酸-查耳酮分子的结构;并利用紫外光谱、核磁共振和凝胶渗透色谱技术详细研究了多酸-查耳酮分子的光交联特性.该工作为新型光敏多酸杂化分子的制备及功能应用提供了良好借鉴.

关键词：多金属氧酸盐查耳酮光交联共价修饰杂化分子

含茚酮或噻唑肟醚的查耳酮衍生物合成及生物活性研究

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含茚酮或噻唑肟醚的查耳酮衍生物合成及生物活性研究

作者：孙楠贵州大学

学位级别：硕士

查耳酮是一类重要的天然产物,也是合成黄酮类化合物的重要中间体。其抑菌、抗病毒、抗癌、消炎、杀虫、抗氧化等方面的生物活性是由于α,β-不饱和羰基能够与细菌、病毒等病原体体内蛋白质中的巯基等亲核性基团发生共轭加成,使其死亡,... 详细信息

查耳酮是一类重要的天然产物,也是合成黄酮类化合物的重要中间体。其抑菌、抗病毒、抗癌、消炎、杀虫、抗氧化等方面的生物活性是由于α,β-不饱和羰基能够与细菌、病毒等病原体体内蛋白质中的巯基等亲核性基团发生共轭加成,使其死亡,因而受到人们的广泛关注。本文在先导化合物为查耳酮的基础上,利用活性拼接原理合成了含茚酮的查耳酮衍生物N1-N20和含噻唑肟醚的查耳酮衍生物S1-S22。两个系列化合物均已用H NMR、C NMR和HRMS进行结构表征。主要研究工作概述如下:为测试目标化合物的抗烟草花叶病毒活性,以心叶烟为实验对象,采用半叶枯斑法,测试结果表明:在药剂浓度为500μg/m L时,N系列化合物中,N2、N7具有良好的治疗活性,其抑制率分别为68.4、68.7%,优于对照药宁南霉素（61.3%）。在同样的浓度下,目标化合物N1、N2、N10对TMV的抑制率分别为72.2、74.7和76.1%,显著优于宁南霉素（66.3%）,显示出较好的保护活性。化合物S3、S4、S5、S9、S13、S14、S16、S18具有良好的治疗活性,其抑制率分别为91.1、74.6、74.0、70.7、77.3、78.5、71.5、67.7%,优于对照药宁南霉素（64.3%）。目标化合物S3、S7、S8、S9、S14、S17、S20对TMV的抑制率分别为73.9、75.1、65.3、65.7、64.9、72.6、69.3%,显著优于宁南霉素（63.5%）,显示出较好的保护活性。采用浊度法,测试两个系列化合物的抑菌活性,结果表明:绝大部分目标化合物对柑橘溃疡病菌、猕猴桃溃疡病菌、水稻白叶枯病菌表现出一定的抑制活性。采用菌丝生长速率法,测试目标化合物对拟茎点霉腐病菌、水稻纹枯病菌、油菜菌核病菌、葡萄座腔病菌、澳大利亚双足囊菌、胶胞炭疽病菌、尖孢镰刀病菌、单隔镰刀病菌、木贼镰刀病菌的抑制活性。结果表明:浓度为100μg/m L的目标化合物溶剂对所有供试菌种表现出一定抑制活性。分子对接实验结果表明化合物N2与ARG-341之间存在氢键的相互作用,键长为3.08（?）。宁南霉素与ASP-66之间分别有一个氢键作用,键长为3.72（?）。比较而言,化合物N2的氢键键长更短,其结合的更紧密。同样地,化合物S3与氨基酸残基ASN-73、ASP-219、GLN-257分别形成三个较强的氢键(长度分别为2.52、2.59、2.79（?）)优于商品药宁南霉素(3.15（?）)。

关键词：查耳酮茚酮噻唑肟醚抗病毒抑菌

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查耳酮杂合体的抗菌活性研究进展

国外医药（抗生素分册） 2023年第5期44卷 289-296页

作者：武怀志沈勇罗雅妮杨孟李新学冯连顺武汉糖智药业有限公司武汉430075

细菌感染是由细菌侵入宿主体内所引起的病理变化的过程,是院内和社区最常见的疾病。自20世纪40年代问世以来,抗生素延长了人们的寿命、拯救了无数人的生命。目前,抗生素仍是治疗细菌感染的主要手段。然而,随着各种耐药菌的不断涌现和广... 详细信息

细菌感染是由细菌侵入宿主体内所引起的病理变化的过程,是院内和社区最常见的疾病。自20世纪40年代问世以来,抗生素延长了人们的寿命、拯救了无数人的生命。目前,抗生素仍是治疗细菌感染的主要手段。然而,随着各种耐药菌的不断涌现和广泛传播,现有抗生素的疗效不断下降。因此,开发新型抗生素势在必行。查耳酮是一类含有两个芳香环的α,β不饱和酮类化合物,具有包括抗菌在内的多种生物活性。值得一提的是,查耳酮杂合体可同时作用于致病菌的多个靶点,具有抗菌活性更强、抗菌谱更广和克服耐药性的潜力,引起了药物化学家的广泛关注。本文将综述近五年(2018年1月—2023年1月)所研发的具有抗菌活性的查耳酮杂合体的抗菌活性研究进展,为进一步研究提供参考。

关键词：查耳酮杂合体抗菌耐药菌构—效关系作用机制

含哒嗪（酮）或苯并咪唑的查耳酮衍生物的合成及生物活性研究

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含哒嗪（酮）或苯并咪唑的查耳酮衍生物的合成及生物活性研究

作者：陈帅贵州大学

学位级别：硕士

本文以查耳酮为先导化合物,引入哒嗪（酮）和苯并咪唑基团,设计合成了一系列含哒嗪（酮）或苯并咪唑的查耳酮衍生物,所有化合物均通过NMR和HRMS进行了结构表征,并对目标化合物进行了生物活性测试。本论文主要研究工作概括如下:1.设计合... 详细信息

本文以查耳酮为先导化合物,引入哒嗪（酮）和苯并咪唑基团,设计合成了一系列含哒嗪（酮）或苯并咪唑的查耳酮衍生物,所有化合物均通过NMR和HRMS进行了结构表征,并对目标化合物进行了生物活性测试。本论文主要研究工作概括如下:1.设计合成了20个含哒嗪（酮）的查耳酮衍生物A。采用浊度法进行抑细菌活性测试,结果表明:化合物A13对柑橘溃疡病菌具有较好的抑制活性,EC值为78.89μg/m L,优于商品药叶枯唑（86.72μg/m L）。采用菌丝生长速率法测定进行抑真菌活性测定,结果表明:化合物A9（8.91μg/m L）对蓝莓灰霉病菌的EC值优于嘧菌酯（20.28μg/m L）,对油菜菌核病菌的EC值为20.62μg/m L略低于对照药嘧菌酯（17.46μg/m L）。采用半叶枯斑法测试该系列化合物的抗烟草花叶病毒（TMV）活性,结果表明:目标化合物对TMV具有较好的抑制活性,其中化合物A11、A12、A17和A18的治疗活性EC值分别为190.27、213.48、187.91和173.18μg/m L,均优于宁南霉素（217.70μg/m L）;化合物A6和A16的保护活性EC值分别为233.47和211.45μg/m L,优于宁南霉素（238.28μg/m L）。2.设计合成了20个含苯并咪唑的查耳酮衍生物B并进行了生物活性测试,结果表明:在100μg/m L下,对辣椒炭疽病菌,B9的抑制率为63.23%,与对照药嘧菌酯相当（63.33%）,B9对辣椒炭疽病菌的EC值为46.61μg/m L,优于对照药嘧菌酯（56.49μg/m L）。3.通过水稻离体实验,说明化合物A9对水稻纹枯病具有一定的防治效果;通过扫描电镜和丙二醛含量测定化合物A9的抑菌作用,使得蓝莓灰霉病菌菌丝产生褶皱并出现塌陷,并且细胞膜出现氧化;通过孢子萌发实验研究了化合物A9对蓝莓灰霉病菌分生孢子具有一定的抑制作用。通过微量热泳动研究了化合物A18抗TMV的可能机制,结果表明:化合物A18与烟草花叶病毒外壳衣白（TMV-CP）相互作用的解离常数为0.03258μmol/L,优于宁南霉素（4.9161μmol/L）,说明化合物A18对TMV-CP的亲和力优于宁南霉素。

关键词：查耳酮哒嗪(酮) 苯并咪唑抑菌抗病毒作用机制

含磺酰哌嗪的戊二烯酮和查耳酮类衍生物的合成及生物活性研究

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含磺酰哌嗪的戊二烯酮和查耳酮类衍生物的合成及生物活性研究

作者：周清贵州大学

学位级别：硕士

生物资源中的生物活性分子,特别是植物来源的天然产物,为新药、食品添加剂或化妆品成分的开发提供了无限的机会。利用天然产物作为先导化合物是农药发现的一种有效方法。哌嗪骨架是一种潜在的活性中间体,具有很强的开发潜力和应用前景... 详细信息

生物资源中的生物活性分子,特别是植物来源的天然产物,为新药、食品添加剂或化妆品成分的开发提供了无限的机会。利用天然产物作为先导化合物是农药发现的一种有效方法。哌嗪骨架是一种潜在的活性中间体,具有很强的开发潜力和应用前景。鉴于此,我们在戊二烯酮和查耳酮结构中引入哌嗪基团,设计合成了一系列含磺酰哌嗪的戊二烯酮和查耳酮类化合物,本论文主要研究工作概括如下:1.设计合成了20个含哌嗪骨架的查耳酮衍生物,并对其抑菌活性及作用机理进行了初步评价。其中,通过优化体系结构得到了具有生物活性的化合物D2,并对其进行盆栽水稻活体的相关研究,进一步验证了D2的高效性;扫描电镜结果表明,D2可诱导菌丝不规则、枯萎生长,并导致菌丝表面破裂。2.设计合成了24个含磺酰哌嗪骨架的戊二烯酮衍生物,并对其抑植物病原真菌、细菌和抗植物病毒活性进行了评价。在100μg/m L浓度下,大多数化合物均表现出良好的体外抗真菌活性,其中E6、E8和E13的杀菌活性优于嘧菌酯。目标化合物对Xoo、Rs、Xcm、Pcb和Ac 5种植物细菌均有明显的抑制作用,其中E5(EC=14.5μg/m L)对Xoo的抑菌活性优于叶枯唑(EC=118.5μg/m L)和噻菌铜(EC=105.3μg/m L)。抗TMV活性显示,E17对体内抗TMV活性比宁南霉素高;根据MST结果,进一步验证了E17的活性。3.本研究表明,含有哌嗪骨架的查耳酮衍生物对植物真菌有较好的抑制作用;含磺酰哌嗪骨架的1,4-戊二烯-3-酮衍生物在抑真菌、细菌和抗病毒药物工业中具有广阔的应用前景。这些研究结果表明,利用活性拼接可以提高天然化合物的生物活性,为新型农药的开发提供不可缺少的进一步补充。

关键词：戊二烯酮查耳酮磺酰哌嗪生物活性作用机制

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吲哚——查耳酮杂合体的抗肿瘤活性

国外医药（抗生素分册） 2022年第6期43卷 392-397页

作者：宋旭锋孙志成北京工业大学环境与生命学部环境与能源工程学院环境化工系绿色催化与分离北京市重点实验室北京100124 北京印刷学院北京市印刷电子工程技术研究中心北京102600

癌症是一种异质性疾病,具有细胞分化和增殖异常、生长失去控制、浸润性和转移性等生物学特征。在世界范围内,癌症的发病率和死亡率不断攀升。目前,癌症已成为全世界最主要的致死原因之一。随着抗癌新药的不断问世,绝大多的癌症已能被治... 详细信息

癌症是一种异质性疾病,具有细胞分化和增殖异常、生长失去控制、浸润性和转移性等生物学特征。在世界范围内,癌症的发病率和死亡率不断攀升。目前,癌症已成为全世界最主要的致死原因之一。随着抗癌新药的不断问世,绝大多的癌症已能被治愈或缓解症状。然而,抗癌药物的毒副作用和耐药性已成为治疗癌症的主要障碍。因此,迫切需要开发新型抗癌药物。吲哚和查耳酮类化合物广泛存在于自然界,具有毒副作用低和生物活性谱广等诸多优点,是寻找抗癌药物的常见结构。值得一提的是,吲哚—查耳酮杂合体可同时作用于肿瘤细胞的多个靶点,具有提高抗肿瘤活性和克服耐药性的潜力。本文将总结近十年来所发展的具有抗肿瘤活性的吲哚—查耳酮杂合体,并探讨其构—效关系和作用机制。

关键词：吲哚查耳酮杂合体肿瘤构—效关系作用机制

色酮/香豆素-查耳酮杂合体的抗肿瘤活性研究进展

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山东化工 2023年第3期52卷 69-72页

作者：薛华张立新石家庄冀联医学中等专业学校河北石家庄050071

据统计,近年来癌症的发病和死亡人数呈不断上升之势。仅2020年,全球新增约1 930万癌症患者,约1 000万人因此丧命。如这一趋势不能得到有效遏制,到2040年,全球将新增2 950万癌症患者,1 630万人将死于癌症。抗肿瘤药物尽管仍是治疗癌症不... 详细信息

据统计,近年来癌症的发病和死亡人数呈不断上升之势。仅2020年,全球新增约1 930万癌症患者,约1 000万人因此丧命。如这一趋势不能得到有效遏制,到2040年,全球将新增2 950万癌症患者,1 630万人将死于癌症。抗肿瘤药物尽管仍是治疗癌症不可或缺的武器,但耐药性的产生使得现有药物已不能满足患者的需求。因此,开发新型抗肿瘤药物迫在眉睫。色酮、香豆素和查耳酮类化合物广泛存在于自然界,具有包括抗肿瘤在内的多种生物活性。将色酮/香豆素与查耳酮杂合到一个分子中所形成的杂合体可同时与肿瘤细胞的多个作用靶点结合,具有提高抗肿瘤活性和克服耐药性的潜力。因此,色酮/香豆素-查耳酮杂合体是潜在的抗肿瘤药物候选物。本文将归纳自2012年以来所发展的具有抗肿瘤活性的色酮/香豆素-查耳酮杂合体,并探讨其构-效关系和作用机制。

关键词：色酮香豆素查耳酮杂合体抗肿瘤构-效关系