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上海交通大学学报（医学版） 2023年第12期43卷 1507-1519页

作者：杨万里宋娟李兵劳一敏上海交通大学基础医学院生物化学与分子细胞生物学系上海200025

目的·探究染色质组织调节框同源蛋白8(chromobox protein homolog 8,CBX8)在前列腺癌中的生物学功能,并通过转录组及表观修饰分析揭示CBX8在前列腺癌转移中的作用机制。方法·利用cBioPortal数据库对癌症基因组图谱(The Cancer Genome ... 详细信息

目的·探究染色质组织调节框同源蛋白8(chromobox protein homolog 8,CBX8)在前列腺癌中的生物学功能,并通过转录组及表观修饰分析揭示CBX8在前列腺癌转移中的作用机制。方法·利用cBioPortal数据库对癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)中前列腺腺癌(prostate adenocarcinoma,PRAD)患者样本数据集进行CBX家族蛋白mRNA表达分析。采用短发夹RNA技术敲低DU145前列腺癌细胞系中的CBX8,通过CCK-8和Transwell实验检测细胞增殖和侵袭水平的变化。使用RNA转录组测序(RNA-seq)分析敲低CBX8后影响的差异表达基因。对这些差异表达基因进行基因集富集分析(Gene Set Enrichment Analysis,GSEA)、基因本体论(Gene Ontology,GO)功能分析以及京都基因和基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)信号通路富集分析。通过染色质免疫沉淀测序(ChIPseq)观察和测定敲低CBX8后基因组H3K27me3甲基化水平的变化。结果·根据对TCGA-PRAD患者样本数据的分析,发现CBX8 mRNA在前列腺癌中高表达。在前列腺癌细胞系DU145中敲低CBX8后,细胞的增殖能力没有显著变化(P>0.05),但其侵袭能力却显著提高(P8敲低导致750个基因表达上调,951个基因表达下调;其中,与多种肿瘤转移有关的支链氨基酸转氨酶1(branched-chain-amino-acid aminotransferase 1,BCAT1)在敲除CBX8后表达明显上升。GSEA显示表达水平受影响的基因与多梳蛋白复合体1(polycomb repressive complex 1,PRC1)的功能有关。同时,通过GO和KEGG信号通路富集分析发现受影响的生物过程包括转运RNA(transfer RNA,tRNA)氨酰化、DNA复制、氨酰基-tRNA连接酶活性变化以及钙黏蛋白的结合等;特别是在GO功能分析的细胞组分方面富集了与肿瘤转移有关的细胞-基底连接相关基因。利用ChIP-seq对表观修饰的研究显示,在敲低CBX8后全基因组的H3K27me3水平有所下降;并鉴定了97个位于CBX8敲低后转录上调基因附近的位点,其中包括BCAT1转录起始位点。结论·CBX8在人前列腺癌中高表达。CBX8具有抑制肿瘤细胞侵袭的功能。其机制可能是CBX8/PRC1复合体结合于BCAT1转录起始位点并抑制BCAT1转录。

关键词：染色质组织调节框同源蛋白8 前列腺癌细胞增殖肿瘤侵袭

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