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模拟肽的构象限制在药物设计中的应用

化学进展 2015年第9期27卷 1260-1274页

作者：侯辉孙德群山东大学(威海)海洋学院威海264209

构象限制的模拟肽具有更好的生物活性和代谢稳定性,可以作为酶和受体活性位点的多肽替代物,是重要的药物设计工具。将特定的结构引入到生物活性肽中进行构象限制就得到了模拟肽,设计合成特定结构的模拟肽,需要一些方法作为指导,这些方... 详细信息

构象限制的模拟肽具有更好的生物活性和代谢稳定性,可以作为酶和受体活性位点的多肽替代物,是重要的药物设计工具。将特定的结构引入到生物活性肽中进行构象限制就得到了模拟肽,设计合成特定结构的模拟肽,需要一些方法作为指导,这些方法可以使模拟肽按设想产生特定的生物活性而减少设计的盲目性。本文综述了模拟肽构象限制的两类方法,即模拟肽的局部构象限制和模拟肽的整体环化。通过这两种主要方式的结构改进得到的构象限制的模拟肽,对改进模拟肽的药效学和药代动力学性质起了重要作用,包括提高其生物活性、选择性、代谢的稳定性和吸收性质。

关键词：药物设计模拟肽构象限制生物活性代谢稳定性

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β-模拟肽的构象限制在药物设计中的应用

化学进展 2016年第7期28卷 1084-1098页

作者：袁硕孙德群山东大学(威海)海洋学院威海264209

传统肽类药物在体内环境下易水解,具有不稳定性,以β-氨基酸为基本单位的β-肽相比传统的α-肽,药代动力学参数更加良好,因此蕴藏更大的药物开发价值。β-氨基酸构象限制后,可发展为β-模拟肽。构象限制的目的是使β-模拟肽链趋向于形... 详细信息

传统肽类药物在体内环境下易水解,具有不稳定性,以β-氨基酸为基本单位的β-肽相比传统的α-肽,药代动力学参数更加良好,因此蕴藏更大的药物开发价值。β-氨基酸构象限制后,可发展为β-模拟肽。构象限制的目的是使β-模拟肽链趋向于形成固定的二级结构,按特定方式折叠,最终具备理想的三维空间结构,嵌合于特定的酶和受体,从而提高目标肽的生物活性和代谢稳定性。本文主要综述β-模拟肽局部修饰和肽链整体环化的构象限制方法以及限制后生物活性或物理化学参数的变化,以此为β-肽类药物的设计原则和方法提供指导,减少设计盲目性。

关键词： β-模拟肽构象限制生物活性肽类药物设计

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氮氧模拟肽的新型构象限制研究

氮氧模拟肽的新型构象限制研究

作者：袁硕山东大学

学位级别：硕士

现阶段,生物活性肽类成为药化专家们寻找新药的热点先导化合物。其突出优势是毒副作用低,作用效果显著,但开发过程也受到其自身特点限制,因肽类化合物由氨基酸缩合而成,通过肽键连接,所以在体内环境下,受到多种蛋白酶的水解作用,半衰期... 详细信息

现阶段,生物活性肽类成为药化专家们寻找新药的热点先导化合物。其突出优势是毒副作用低,作用效果显著,但开发过程也受到其自身特点限制,因肽类化合物由氨基酸缩合而成,通过肽键连接,所以在体内环境下,受到多种蛋白酶的水解作用,半衰期较短,容易发生降解,且不适合口服制剂的开发。另一制约因素为细胞通透性不佳,跨膜运输受阻。因此如何开发体内环境下存活时间长且作用效果良好的肽类药物,是该学科领域研究的难点。目前在提高肽类药物的受体选择性方面已有所突破,研究面临的主要问题是体内半衰期短,难于与靶点有效结合,不能发挥作用。因为蛋白酶存在于体内内环境的多个部分,参与各阶段的生化反应。因此多肽药物被降解的风险较大,导致了药物药代动力学的各个参数受到影响。生物活性肽类发展为药物的关键是受到蛋白酶降解的作用程度,其稳定性是该类药物实现有效性的核心。其中对活性肽结构进行有规律的改造,从而达到构象限制的目的,是克服肽类缺陷的重要手段之一。本论文主要总结了含氮氧偶极的新型模拟肽的构象限制研究,包括模拟肽的分子设计与多步合成,以及二级结构鉴定。论文共四个章节。本课题综述了已报道的模拟肽的构象限制研究策略与方法。包括以alph氨基酸为基本组成单元的alph模拟肽,和以beta氨基酸为基本组成单元的beta模拟肽的构象限制方法,并总结了经典的模拟肽空间结构鉴定方法。通过文献调研与预实验分析,首次将氮氧偶极作为官能团引入到新型模拟肽的构象策略研究中,文中总结了本课题的设计思路,共合成38个模拟肽分子,包含氮氧偶极在两端的模拟肽,含脯氨酸的氮氧偶极肽,直链氮氧偶极肽,含侧链的氮氧偶极肽,以及不同保护基的氮氧偶极肽衍生物。首先设计含氮氧偶极的模拟肽分子,表征对于该新型肽构象限制方法的设想,通过合成过程中的不断尝试与经验总结,确立了一系列目标模拟肽分子,对于氮氧偶极肽的合成,借鉴经典的肽缩合方法和三级胺氧化方法,最终确立了目标模拟肽的合成方法。最后,对所有确定化学结构的氮氧偶极新型模拟肽进行了空间结构鉴定,具体包括:核磁共振一维图谱与NOE图谱数据、红外数据、单晶数据、圆二色谱数据以及计算机辅助模拟计算等。对肽分子中氢键的变化与形成情况进行了详细分析,确定了氮氧偶极模拟肽的二级结构。实验结果证明,氮氧偶极新型模拟肽,具有不同于正常肽的新构象,排除环效应等其他限制影响,氮氧偶极本身具有强大的亲核性,能够与相邻酰胺氢原子形成氢键,组成局部环化的构象,因此可作为一种有效的肽构象限制工具。

关键词：模拟肽构象限制氮氧化合物

靶向日本血吸虫TGR的含氟呋咱衍生物的设计及氮氧偶极对短肽的构象限制

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靶向日本血吸虫TGR的含氟呋咱衍生物的设计及氮氧偶极对短肽的构...

作者：赵文姣山东大学

学位级别：硕士

1.靶向日本血吸虫硫氧还蛋白-谷胱甘肽还原酶（TGR）的含氟呋咱衍生物的设计血吸虫病是一种主要的被忽视的热带流行病,在全球78个国家和地区流行。全球约有2.61亿人感染血吸虫,有6亿人面临感染的风险。然而,血吸虫病的治疗单一的依赖吡... 详细信息

1.靶向日本血吸虫硫氧还蛋白-谷胱甘肽还原酶（TGR）的含氟呋咱衍生物的设计血吸虫病是一种主要的被忽视的热带流行病,在全球78个国家和地区流行。全球约有2.61亿人感染血吸虫,有6亿人面临感染的风险。然而,血吸虫病的治疗单一的依赖吡喹酮,这可能会加快耐药性寄生虫的产生。因此,寻找可以替代吡喹酮治疗血吸虫病的药物具有重大意义。David L Williams等以硫氧还蛋白-谷胱甘肽还原酶（TGR）为靶标,通过定量高通量筛选鉴定恶二唑2-氧化物（呋咱）具有抗血吸虫病的潜力,呋咱可以杀死体内不同生长阶段的血吸虫,其活性优于吡喹酮,但遗憾的是呋咱具有严重的细胞毒性。本课题以呋咱为母体化合物进行结构改造,在呋咱左侧苯环的间位和对位引入不同的取代基,以及用不同的含氟基团取代呋咱右侧的氰基,以期氟原子在提高化合物药效的同时,降低化合物的毒性,使其更具有成药性。基于以上设计理念,本课题以肉桂酸或苯甲醛为起始原料,经酯化或Wittig-Horner反应、还原反应、环合反应、酯化反应以及亲核取代反应,合成了 37个新型含氟呋咱衍生物,经氢谱、碳谱和高分辨质谱表征了化合物的结构。体外活性测试发现化合物4b,7d,7h,7i对日本血吸虫重组SjTGR硒蛋白酶（SjTGR-Sec）均具有良好的抑制活性,这为新型抗血吸虫药物的研发奠定了基础。2.氮氧偶极对短肽的构象限制氮氧偶极作为一类特殊的官能团,电子的不均匀分布导致氧原子带有部分负电荷性质,提示氧原子具有很强的质子结合能力,可以作为氢键受体引入短肽。短肽中固有的羰基氧与氮氧偶极竞争性的结合酰胺质子氢,可能会破坏短肽中原有的分子内氢键,从而限制短肽的构象。查阅文献发现,之前的研究通过氧化脯氨酸残基的氮原子将氮氧偶极引入氨基酸或者短肽。然而,脯氨酸残基是短肽折叠的重要诱因,强烈的诱导短肽产生β-转角或α-螺旋等二级结构。为了消除脯氨酸残基对氮氧偶极肽构象的影响,我们首次设计合成了甘氨酸氮氧化肽（g-NOP）,脯氨酸氮氧化肽（p-NOP）也被合成作为对照和进一步的研究。课题组在之前的工作中,通过DMSO-d6滴定实验、浓度依赖性实验、二维核磁氢谱、单晶数据以及模拟计算,证实p-NOP与g-NOP中氮氧偶极与相邻酰胺氮上的氢原子形成六元环分子内氢键。本课题在此基础上,通过CD3OH滴定实验进一步探索该六环分子内氢键在质子性溶剂中的稳定性,实验结表明p-NOP4与g-NOP9中的分子内氢键在CD3OH中可以稳定存在,而g-NOP12中的分子内氢键被CD3OH破坏,这可能与g-NOP12极易溶于CD3OH有关。变温核磁实验结果表明,分子内氢键强度顺序为p-NOP4＞g-NOP9＞g-NOP12,这与CD3OH滴定实验结果一致,证实脯氨酸环的存在能够增加氢键强度。本课题研究证实了氮氧化肽具有完全不同正常肽的二级结构,氮氧偶极强大的吸电子能力限制短肽形成螺旋构象,是有效的短肽构象限制工具。

关键词：血吸虫硫氧还蛋白-谷胱甘肽还原酶恶二唑2-氧化物氮氧偶极构象限制分子内氢键

全碳体系的5-endo-Trig自由基环化反应研究进展

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有机化学 2022年第12期42卷 4060-4066页

作者：郑汉良苏静雯周雨露朱钢国浙江师范大学化学系先进催化材料教育部重点实验室浙江金华321004

5-endo-trig自由基环化是快速构筑五元环的理想方法之一.Baldwin-Beckwith规则指出,受立体电子效应影响,5-endo-trig自由基环化通常是动力学不利的.近年来,化学工作者一直致力于探索促进5-endo-trig自由基环化的新策略,以期发展高效、... 详细信息

5-endo-trig自由基环化是快速构筑五元环的理想方法之一.Baldwin-Beckwith规则指出,受立体电子效应影响,5-endo-trig自由基环化通常是动力学不利的.近年来,化学工作者一直致力于探索促进5-endo-trig自由基环化的新策略,以期发展高效、高选择性的五元碳环或杂环化合物的合成方法.综述了4-戊烯基自由基5-endo环化的最新进展,总结归纳了主要的促进策略,希望推动5-endo-trig自由基环化反应的进一步设计和发展.

关键词：自由基 5-endo-trig环化五元环构象限制极性效应

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脱氢氨基酸的合成及其在药物研发中的应用

化学进展 2020年第1期32卷 55-71页

作者：王童赵文姣李良春郑仁林孙德群西南科技大学生命科学与工程学院绵阳621000

传统多肽所具有的容易被酶解、细胞膜通透性差以及构象容易发生变化等缺点,限制了它作为药物在疾病治疗领域的应用。将脱氢氨基酸引入多肽,对其进行构象限制,能够有效改善它的代谢稳定性和生物利用度。本文主要综述了α,β-脱氢-α-氨... 详细信息

传统多肽所具有的容易被酶解、细胞膜通透性差以及构象容易发生变化等缺点,限制了它作为药物在疾病治疗领域的应用。将脱氢氨基酸引入多肽,对其进行构象限制,能够有效改善它的代谢稳定性和生物利用度。本文主要综述了α,β-脱氢-α-氨基酸、β,γ-脱氢-α-氨基酸、α-脱氢-β-氨基酸、α,β-脱氢-β-氨基酸四种脱氢氨基酸的合成方法以及近几年来在药物设计中的应用,希望为相关的研究提供参考。

关键词：脱氢氨基酸模拟肽构象限制合成药物设计

叔丁氧羰基保护的环状氨基酸的合成及其在多肽固相合成中的应用

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国际药学研究杂志 2014年第2期41卷 227-230,237页

作者：马永涛刘霞周宁刘克良军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

目的合成叔丁氧羰基(Boc)保护的环状氨基酸Acc5、Acc6,并将这类构型限制型氨基酸用于多肽的固相合成,考察环状氨基酸在多肽固相合成中的应用以及在强酸条件下的稳定性。方法环状氨基酸通过相应的环酮与KCN和铵盐反应得到含有氰基的环状... 详细信息

目的合成叔丁氧羰基(Boc)保护的环状氨基酸Acc5、Acc6,并将这类构型限制型氨基酸用于多肽的固相合成,考察环状氨基酸在多肽固相合成中的应用以及在强酸条件下的稳定性。方法环状氨基酸通过相应的环酮与KCN和铵盐反应得到含有氰基的环状化合物,再通过氰基的酸性水解而得到,最后在弱碱性条件下与二碳酸二叔丁酯(Boc2O)反应,得到Boc保护的环状氨基酸;通过1H NMR和ESI-MS表征其结构;采用对甲基二苯甲基氨基树脂,通过Boc、芴甲氧羰基(Fmoc)的氨基保护策略,对肽序列进行固相合成,最后在强酸HF条件下裂解,通过HPLC对粗肽进行纯度分析,ESI-MS表征其结构。结果1H NMR和ESI-MS图谱显示环状氨基酸Acc5和Acc6均为目标化合物。HPLC结果显示,得到的2个促性腺激素释放激素类似物(GnRH),粗肽纯度良好,且易于纯化;ESI-MS图谱确证肽序列结构正确。结论环状氨基酸在固相合成工艺中有很好的缩合效率,并且能够在强酸裂解条件下保持稳定。

关键词：环状氨基酸构象限制固相合成稳定性

2’,3’-二氢螺[环丙烷-1,1’-茚]-2-胺和1,1a,6,6a-四氢环并[a]茚-1-胺类LSD1抑制剂的合成与构效关系研究

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2’,3’-二氢螺[环丙烷-1,1’-茚]-2-胺和1,1a,6,6a-四氢环并[a]...

作者：李娇娇华东师范大学

学位级别：硕士

赖氨酸特异性去甲基化酶1（lysine specific demethylase 1,LSD1）在FAD催化下可特异性地使H3K4 me1/2和H3K9me 1/2脱甲基。研究发现,LSD1的过量表达与多种疾病的发生和发展密切有关,如癌症,神经退行性疾病,心血管疾病,炎症,病毒性感染... 详细信息

赖氨酸特异性去甲基化酶1（lysine specific demethylase 1,LSD1）在FAD催化下可特异性地使H3K4 me1/2和H3K9me 1/2脱甲基。研究发现,LSD1的过量表达与多种疾病的发生和发展密切有关,如癌症,神经退行性疾病,心血管疾病,炎症,病毒性感染等。因此,LSD1可能是相关疾病的重要作用靶点。反苯环丙胺（TCP）是非选择性的不可逆LSD1抑制剂,其对LSD1同源单胺氧化酶的抑制作用可引起直立性低血压、头晕和困倦等严重副作用,因此,提高对LSD1的选择性和活性是LSD1抑制剂的研究重点。本课题以反苯环丙胺为基础,通过构象限制策略,得到衍生物2’,3’-二氢螺[环丙烷-1,1’-茚]-2-胺和1,1a,6,6a-四氢环并[a]茚-1-胺,在课题前期工作中,已研究证明该策略的可行性,在此基础上得到的衍生物对LSD1抑制活性和同源酶选择性得到了很大提高。本论文中,以2’,3’-二氢螺[环丙烷-1,1’-茚]-2-胺和1,1a,6,6a-四氢环并[a]茚-1-胺为母体,对其活性敏感的苯环区和氨基部分进行结构改造,在氨基部分引入不同的优势官能团,如GSK2879552氨基区的优势基团、芳香基团,含氮或不含氮环脂环等。我们将衍生物进行人源重组LSD1抑制活性及其同源酶选择性评价,所有衍生物的LSD1抑制作用和同源酶选择性都得到显著增强,其中15个衍生物LSD1抑制活性达到纳摩尔级别,最好的为3 n M。进而我们选取部分活性很好的化合物在MV4-11 AML细胞上进行LSD1抑制作用研究,并对其稳定性进行初步考察。这些为LSD1小分子抑制剂的研究提供了一定基础。

关键词： LSD1 构象限制反苯环丙胺构效关系 GSK2879522 稳定性

靶向雌激素受体的三氮唑类化合物的设计、合成及活性评价

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靶向雌激素受体的三氮唑类化合物的设计、合成及活性评价

作者：于晶山东大学

学位级别：硕士

在2020年,女性乳腺癌已经成为全球新发病例数最高的癌症。根据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、HER2和Ki-67等表达水平的差异,乳腺癌的主要分子分型有LuminalA型、LuminalB型、三阴型和HER2过表达型。乳腺癌患者中为激素受体阳性... 详细信息

在2020年,女性乳腺癌已经成为全球新发病例数最高的癌症。根据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、HER2和Ki-67等表达水平的差异,乳腺癌的主要分子分型有LuminalA型、LuminalB型、三阴型和HER2过表达型。乳腺癌患者中为激素受体阳性的约有60-75%。乳腺癌内分泌治疗主要应用于术后预防复发和不适宜手术的患者,能够有效延长无进展生存时间和总生存时间,主要应用药物包括雌激素受体调节剂他莫昔芬、雌激素受体下调剂氟维司群和芳香化酶抑制剂依西美坦等。内分泌耐药是乳腺癌治疗中的主要阻碍,包括原发耐药和获得耐药。他莫昔芬耐药的机制十分复杂,如ER表达缺失、ESR1突变,生长因子受体及相关通路变化、ERα36的高表达等。雌激素受体信号通路在调控乳腺细胞增殖和凋亡中发挥着重要作用,ER与其配体（如雌二醇E2）结合后,再与共调节因子（Coregulator）结合形成ER-E2-Coregulator复合物来调控相关基因表达。该信号通路的调控出现异常时可导致乳腺癌的发生发展。根据ER水平变化,可将靶向ER的化合物分为激动剂、拮抗剂（包括雌激素受体下调剂）和选择性雌激素受体调节剂;还有许多作用机制新颖的化合物被报道,如ER共价拮抗剂、ER亚型选择性调节剂、作用于ER和其他靶点的双靶点化合物等。将计算机辅助药物设计融入药物研发过程中,能够降低成本和缩短研究时间。本文从受体和配体两个角度分析比较ER激动剂与拮抗剂、选择性雌激素受体下调剂与选择性雌激素受体调节剂等的结合情况和作用机制。他莫昔芬中的烯烃部分使其具有Z、E两种构型,而这两种构型具有相反的生理作用,Z构型为抗雌激素作用。1,2,3-三氮唑环频繁出现在抗菌、抗病毒和抗癌药物的分子设计中,其合成方法简便且收率高,还可与靶点蛋白形成氢键和偶极相互作用。用1,2,3-三氮唑环替换原烯烃部分,将其用作linker连接与ER结合域相互作用的活性结构部分,可能克服他莫昔芬及其活性产物因Z、E构型转换所致的不良反应和耐药问题。本研究基于ER及其小分子配体的结构特征和分子杂合等策略设计合成了22个化合物,通过竞争性亲和力测试确定化合物靶向于ERα,并初步完成对乳腺癌细胞增殖抑制活性的测试。其中,化合物CS030118不仅在ER阳性乳腺癌细胞系中表现出较强的增殖抑制活性,而且对他莫昔芬耐药的乳腺癌细胞系也具有一定活性。总体上,末端取代基为二甲氨基乙氧基的化合物大都表现出一定抗增殖活性,而且它们的结合亲和力和活性均与羟基取代位置有关。根据分子对接结果推测末端取代基为羟基或氢时,化合物可能为ERβ选择性激动剂,因而不能抑制ER乳腺癌细胞的增殖。在本文中所合成的化合物的基础上,将继续对化合物结构进行修饰,如将三氮唑环继续替换为其他五元环和对末端取代基进行探索,并通过结构生物学晶体解析分析激动剂与拮抗剂的结合差异和实现对亚型选择性的优化。

关键词：雌激素受体乳腺癌他莫昔芬耐药构象限制