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K-5a2原料药杂质研究及其质量标准建立

K-5a2原料药杂质研究及其质量标准建立

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作者：王程霖山东大学

学位级别：硕士

艾滋病(AIDS)是一类危害性很大的传播性疾病,由感染性艾滋病病毒(HIV)引起,病毒逆转录酶(reverse transcriptase RT)是研究和设计抗艾滋病新药的重要靶点。但随着使用第二代非核苷抑制剂患者耐药性和不良反应的出现,临床上出现的耐药毒... 详细信息

艾滋病(AIDS)是一类危害性很大的传播性疾病,由感染性艾滋病病毒(HIV)引起,病毒逆转录酶(reverse transcriptase RT)是研究和设计抗艾滋病新药的重要靶点。但随着使用第二代非核苷抑制剂患者耐药性和不良反应的出现,临床上出现的耐药毒株明显影响了此类药物的临床治疗效果。耐药性问题成为抗艾滋病领域难以攻克的障碍。K-5a2是山东大学药学院自主研发的一种新型的抗艾滋病化合物,是以依曲韦林为先导,采用分子杂合过程和骨架跃迁过程相结合的新药开发设计策略,K-5a2抗HIV-1野生株和大部分的临床常见的突变株抑制性均明显优于依曲韦林。K-5a2目前拟按国家1.1类新药进行申报,关于其杂质的测定分析方法的建立成了 K-5a2原料药投入使用的关键环节,且K-5a2在合成和贮存过程中也会产生多种杂质,这些杂质在结构、物理化学性质及毒性等方面均与主成分具有相似性,需要对其进行进一步的研究。当前,药物中的杂质控制越来越多的开始采用“杂质谱控制”理念,杂质谱分析技术主要分为复杂样品的分离鉴定、微量组分的结构分析和毒性评价三个部分问题。作为一种全新的抗艾滋病药物,K-5a2的合成工艺、毒性评价、降解过程等均属于第一次研究,未有与之有关联的文献用来参考。本论文主要利用化学杂质谱技术,通过将分析化学与生物技术交叉融合,研究和发展了传统的化学杂质谱技术,以UHPLC-Orbitrap HRMS和Mass Frontier化合物结构解析技术,对K-5a2原料药进行了合成工艺解析、杂质筛查到杂质定向制备、结构确证,并利用Derek软件和Sarah软件对各杂质进行了毒性预测,对其中可能具有基因毒性的杂质进行Ames试验,确定各杂质的限度,针对其中的基因毒杂质开展进一步的研究,为K-5a2质量标准的制定提供了依据。同时本论文参照《中国药典》2020版对工艺优化后的K-5a2原料药进行了无机杂质、元素杂质和残留溶剂的检查,充分了解杂质的分布及来源,建立了专门的分析方法,以进一步提高药品质量标准。本文利用杂质谱技术对K-5a2中的杂质进行定性,建立的UHPLC-Orbitrap HRMS分析方法能够对K-5a2原料药中的基因毒杂质进行控制。建立的离子色谱法能对K-5a2中无机物进行准确定量。新建立的K-5a2中元素杂质的ICP-MS分析方法可以对ICH Q3D中规定的元素杂质进行控制以完善质量标准。K-5a2原料药残留溶剂气相色谱分析方法符合方法学验证的各项要求,对K-5a2的质量控制具有重要意义。

关键词： K-5a2原料药杂质谱技术 UHPLC-Orbitrap HRMS Mass Frontier Ames 质量控制

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