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药物控释载体的构建及其在神经修复和口腔鳞癌治疗中的应用研究

药物控释载体的构建及其在神经修复和口腔鳞癌治疗中的应用研究

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作者：刘英楠青岛大学

学位级别：硕士

在传统的药物治疗中,药物的理化性质,例如大多数药物不溶于水,以及体内多重的生物屏障导致了药物到达活性位点时的量和浓度不足以产生较为理想的治疗效果,甚至在药物输送过程中会对正常的细胞、组织、器官产生毒性。因此,有必要对药物... 详细信息

在传统的药物治疗中,药物的理化性质,例如大多数药物不溶于水,以及体内多重的生物屏障导致了药物到达活性位点时的量和浓度不足以产生较为理想的治疗效果,甚至在药物输送过程中会对正常的细胞、组织、器官产生毒性。因此,有必要对药物的释放进行时空控制,以便将局部浓度维持在能够引起长期生理作用的水平上。在目前的研究进展中,基于介孔二氧化硅纳米粒子(mesoporous silica nanoparticles,MSNs)的环境响应型药物载体以及基于相变材料(phase-change materials,PCM)的药物载体在癌症的化疗、光动力学治疗、光热力学治疗以及组织工程中的应用研究已经取得了显著的进展,但目前的研究成果中,更多的只是在癌细胞模型中验证了其可能的应用,缺乏了对于其他细胞模型的探索,这就限制了介孔二氧化硅和PCM这两种的优良的药物控释载体的更广泛的应用。考虑到以上挑战,我们结合已有的文献报道以及课题组内的研究基础和进展,分别对介孔二氧化硅和PCM进行了材料上的创新,并分别探索了可能的应用领域。(1)发展了一种聚集诱导发光(aggregation-induced emission,AIE)功能化的有机-无机杂化介孔硅(periodic mesoporous organosilica,PMO)纳米载药体系用于药物特异性释放,同时通过荧光共振能量转移效益(fluorescence resonance energy transfer,FRET)实现对药物释放情况的实时监测。利用连接了硅氧烷的四苯乙烯衍生物(tetrastyrene derivative,TPE)与正硅酸四乙酯(tetraethoxy orthosilane,TEOS)作为硅前驱体,十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)作为模板剂,通过一步共组装合成了孔壁有AIE特性的TPE的桥键型有机-无机杂化介孔二氧化硅材料(AIEgen-organosilica framework,TPMO),氨基化的TPMO即TPMO-NH通过氨丙基三乙氧基硅烷(triethoxysilane,APTES)的后修饰的方法获得,在对表面氨基活化后,TPMO-NH与羧基偶氮苯反应,获得表面修饰偶氮苯基团的多孔纳米颗粒(TPMO-Az)。将治疗分子和罗丹明B(rhodamine B,Rh B),作为FRET供体,通过物理装载的方法负载到TPMO-Az的孔道中后,利用β-环糊精(β-cyclodextrin,β-CD)的疏水空腔对偶氮苯的苯环的包合作用作为分子阀门实现对孔的封堵,从而制得具有FRET效应的的PMO(TPMO-Az@G/R@CD)以实现在缺氧环境下的药物控制释放和实时监测。在这个体系中,分子阀门中的偶氮苯基团在细胞缺氧条件下能够断裂,实现针对缺氧条件下的特定药物释放,另外,嵌入在孔壁中的TPE作为能量转移的供体,孔道中载入的Rh B作为能量的受体可以形成有效的FERT效应以用来实时监测孔道内部分子的释放。随后,我们验证了TPMO-Az@G/R@CD在化学模拟的缺氧环境下以及细胞缺氧模型中的释放表现。我们通过核磁共振波谱,荧光光谱等表征方法证实了TPMO-Az@G/R@CD在缺氧环境下特定的释放能力,而在正常的环境下仅有少量残留在载体表面的客体释放被检测到。同时,伴随药物的释放,可以检测到体系内供体和受体的FRET荧光的变化,即随着孔内客体分子Rh B的释放,FRET效应逐渐消失,此时供体TPE的荧光发射逐渐增强而受体Rh B的荧光不断下降,在此过程中体系展现出荧光的红色到绿色的转变。在后续的缺氧细胞模型中,也验证了TPMO-Az@G/R@CD的性能,荧光图片展现了各个时间点的该材料基于FRET的荧光变化,表现出和化学模拟缺氧环境下相同的变化趋势。进一步的关于细胞活性和形态的表征也说明药物在缺氧诱导的释放对细胞起到了一定的保护和减缓细胞缺氧损伤的作用。(2)发展了一种基于PCM的近红外(near infrared,NIR)控制药物原位释放的载药微球,该载药微球通过同轴静电喷雾制得,球内同时包裹光热引发剂吲哚菁绿(indocyanine green,ICG)和药物。在NIR照射情况下,ICG可以吸收红外光并将其转化为热量,从而导致PCM的融化和药物的释放。随后我们探索了其应用于治疗和预防口腔癌复发的可能。我们将载药微球沉积在两层静电纺纳米纤维之间,其中,药物的选择为促进口腔鳞癌细胞(squamous cell carcinoma,SCC-9)凋亡的低分子褐藻多糖(low molecular weight fucoidan,LMWF),为了促进口腔上皮细胞(human oral keratinocytes,HOK)增殖,我们在内层电纺纤维加入了脱细胞真皮基质(acellular dermal matrix,ADM)。相关光热性能检测证实了PCM载药微粒具有稳定的光热性能,体外释放实验也证明了在

关键词：缺氧响应有机-无机杂化介孔二氧化硅纳米颗粒实时监测相变材料控制释放

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