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抗乙肝候选新药替芬泰的体外转运机制研究

药学学报 2016年第8期51卷 1233-1239页

作者：樊慧蓉慈小燕李薇曾勇伊秀林司端运刘昌孝梁光义中国医学科学院北京协和医学院放射医学研究所天津市放射医学与分子核医学重点实验室天津300192 天津药物研究院释药技术与药代动力学国家重点实验室天津300193 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室贵州贵阳550002

抗乙肝候选新药替芬泰(Y101)是一类苯丙氨酸二肽衍生物,有良好的抗乙肝病毒作用。在临床前药代动力学评价研究中发现灌胃给予大鼠Y101后,在大鼠体内的吸收、分布特征可能均与其跨膜转运有关联。本研究应用Caco-2细胞和基因转染细胞模型M... 详细信息

抗乙肝候选新药替芬泰(Y101)是一类苯丙氨酸二肽衍生物,有良好的抗乙肝病毒作用。在临床前药代动力学评价研究中发现灌胃给予大鼠Y101后,在大鼠体内的吸收、分布特征可能均与其跨膜转运有关联。本研究应用Caco-2细胞和基因转染细胞模型MDCK-MDR1,通过测定Y101的表观通透系数(P_(app))和外排率(R_E),研究Y101与P-gp的相互作用,结果表明Y101为P-gp的底物。此外,应用基因转染细胞模型HEK293-h OATP1B1、HEK293-h OATP2B1和CHO-PEPT1,探讨Y101与OATP1B1、OATP2B1和PEPT1转运体的亲和性,结果显示Y101对OATP1B1和OATP2B1两种转运体有弱的抑制作用,且Y101可能不是PEPT1、OATP1B1和OATP2B1的底物。上述结果不仅可以用来解释Y101给药后体内出现的吸收、分布特征,而且可以为Y101的进一步开发提供理论依据。

关键词：替芬泰体外转运机制基因转染细胞 MDCK-MDR1 HEK293-hOATP1B1 HEK293-hOATP2B1 CHO-PEPT1

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维拉帕米对替芬泰大鼠体内药代动力学的作用

中国药理学通报 2021年第8期37卷 1122-1127页

作者：张爱杰杨帆龙赵鹿李偲董世奇刘鉴峰樊慧蓉中国医学科学院放射医学研究所中国医学科学院创新药物放射性药代研究重点实验室天津300192 天津中医药大学天津301617

目的建立测定大鼠血浆中替芬泰及代谢产物M8、M9浓度的LC-MS/MS分析方法,研究P-gp抑制剂维拉帕米对替芬泰(P-gp底物)大鼠体内药代动力学的影响。方法SD大鼠灌胃给药,对照组给予60 mg·kg^(-1)替芬泰,实验组给予60 mg·kg^(-1)替芬泰联用... 详细信息

目的建立测定大鼠血浆中替芬泰及代谢产物M8、M9浓度的LC-MS/MS分析方法,研究P-gp抑制剂维拉帕米对替芬泰(P-gp底物)大鼠体内药代动力学的影响。方法SD大鼠灌胃给药,对照组给予60 mg·kg^(-1)替芬泰,实验组给予60 mg·kg^(-1)替芬泰联用25 mg·kg^(-1)维拉帕米。采用LC-MS/MS方法测定给药后不同时间替芬泰及代谢物的血药浓度,非房室模型法计算药动学参数。结果同时测定大鼠血浆中替芬泰、M8和M9的LC-MS/MS方法通过了严格的方法学验证。与对照组相比,联用维拉帕米的实验组大鼠体内替芬泰和M9的AUC 0-t升高,分别为对照组的1.71倍和1.58倍;替芬泰和M9清除率CL降低,约为对照组的60%;M8的AUC 0-t和CL无显著改变。结论P-gp抑制剂维拉帕米可明显提高替芬泰及代谢物的体内暴露水平,提示临床两者合用需要调整给药剂量。

关键词：替芬泰代谢产物维拉帕米药动学 P-糖蛋白 LC-MS/MS

抗乙肝候选新药替芬泰对细胞色素P450酶的体外抑制和诱导作用研究

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药学学报 2016年第12期51卷 1864-1870页

作者：樊慧蓉慈小燕李薇董世奇曾勇伊秀林司端运刘昌孝中国医学科学院、北京协和医学院放射医学研究所天津市放射医学与分子核医学重点实验室天津300192 天津药物研究院释药技术与药代动力学国家重点实验室天津300193 天津大学天津300191

抗乙肝候选新药替芬泰(Y101)是一类苯丙氨酸二肽衍生物,有全新的抗乙肝病毒机制和良好的抗乙肝病毒作用。本文应用基于荧光测定的高通量细胞色素P450酶(cytochrome P450,CYP)抑制筛选试剂盒,通过测定所得的荧光强度值,计算剩余酶活性及... 详细信息

抗乙肝候选新药替芬泰(Y101)是一类苯丙氨酸二肽衍生物,有全新的抗乙肝病毒机制和良好的抗乙肝病毒作用。本文应用基于荧光测定的高通量细胞色素P450酶(cytochrome P450,CYP)抑制筛选试剂盒,通过测定所得的荧光强度值,计算剩余酶活性及半数抑制浓度(IC50),评估Y101对CYP同工酶的抑制潜能,结果表明Y101对CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6产生抑制作用的可能性较小(IC_(50)均大于100μmol·L^(-1))。人原代培养肝细胞中加入Y101培养72 h,以"Cocktail"法混合加入CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4的探针底物进行反应,液相色谱-质谱联用(LC-MS/MS)法同时测定上述探针底物经CYP同工酶代谢的代谢产物浓度,计算CYP同工酶的剩余酶活性。实验组与空白对照组相比的酶活性比值均小于1(在0.662~0.928之间),与阳性对照组相比均小于其诱导能力的40%,结果表明Y101对CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4无诱导潜能。结果表明,Y101可能不会在联合用药的过程中发生基于CYP酶抑制或诱导的代谢性相互作用。

关键词：替芬泰 CYP450同工酶酶活性抑制诱导药物-药物相互作用

UPLC-MS/MS法测定人尿液中替芬泰及其代谢物浓度

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中国新药杂志 2020年第14期29卷 1628-1635页

作者：刘筱雪黄晨蓉薛领许青青张诗超张华钱丽芳蒋坤吴贵辉李星夏文缪丽燕苏州大学附属第一医院临床药理研究室苏州215006 贵州百灵企业集团制药股份有限公司安顺561000

目的:建立人尿液中替芬泰(Y101)及其代谢物M8和M9浓度的超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)分析方法并用于Y101在人尿液中排泄的研究。方法:采用甲醇沉淀法进行尿液前处理并稀释后分析,色谱柱为ACQUITY UPLC BEH C18(50 mm×2.1 mm,1.... 详细信息

目的:建立人尿液中替芬泰(Y101)及其代谢物M8和M9浓度的超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)分析方法并用于Y101在人尿液中排泄的研究。方法:采用甲醇沉淀法进行尿液前处理并稀释后分析,色谱柱为ACQUITY UPLC BEH C18(50 mm×2.1 mm,1.7μm),流动相为5 mmol·L^-1醋酸铵水溶液(含0.1%甲酸)-甲醇=57∶43(v∶v),流速为0.3 mL·min^-1,柱温为40℃,进样量为2μL。质谱采用电喷雾离子源(electrospray ionization,ESI),正离子模式,多反应监测(multiple reaction monitoring,MRM)方式。Y101、代谢物M8、M9和帕拉米韦(内标)的监测离子对为m/z490.1→339.0,m/z357.2→105.2,m/z373.1→105.1和m/z329.1→270.2。结果:该方法选择性良好,人尿液中原型Y101、代谢物M8和M9分别在00200~20.0,0.200~100和0.0300~10.0μg·mL^-1范围内线性良好,平均回收率分别为95.9%~102.2%,973%~99.3%和98.1%~98.5%,内标归一化基质因子分别为095~104,098~102和099~100,批内、批间精密度均<15%。同时,对Y101、代谢物M8和M9浓度分别为1500,4000和3000μg·mL^-1的样本采用空白基质进行10倍稀释的稀释可靠性考察,结果表明分析物准确度为920%~1070%,精密度<5%。结论:所建立的UPLC-MS/MS分析方法专属性强、灵敏度高、重现性好,适用于人尿液样本Y101及其代谢物M8和M9的定量分析。

关键词：替芬泰代谢物尿液超高效液相色谱-串联质谱定量分析

基于药动学探究替芬泰与替诺福韦酯的药物-药物相互作用

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药物评价研究 2024年第11期47卷 2597-2606页

作者：张玉凤张晨晨滕云华梁博涵王玲梅王鹏董世奇张爱杰樊慧蓉天津中医药大学天津301617 中国医学科学院放射医学研究所天津300192 天津市汉康医药生物技术有限公司天津300409

目的建立替诺福韦酯(TDF)的代谢产物替诺福韦(TFV)、替芬泰(Y101)及其代谢物M8的LC-MS/MS分析方法,基于大鼠体内药动学、肾排泄及体外肾切片摄取模型研究Y101与TDF的药物-药物相互作用(DDI)。方法①药动学实验:SD雄性大鼠随机分为3组,... 详细信息

目的建立替诺福韦酯(TDF)的代谢产物替诺福韦(TFV)、替芬泰(Y101)及其代谢物M8的LC-MS/MS分析方法,基于大鼠体内药动学、肾排泄及体外肾切片摄取模型研究Y101与TDF的药物-药物相互作用(DDI)。方法①药动学实验:SD雄性大鼠随机分为3组,分别单次ig给药Y101(60 mg·kg^(−1))、TDF(30 mg·kg^(−1))及TDF(30 mg·kg^(−1))+Y101(60 mg·kg^(−1)),通过LC-MS/MS方法测定给药后血浆中Y101、M8、TFV浓度,并采用非房室模型统计矩法计算药动学参数。②肾排泄实验:SD雄性大鼠随机分为3组,分别单次iv给药Y101(25 mg·kg^(−1))、TDF(30 mg·kg^(−1))及TDF(30 mg·kg^(−1))+Y101(25 mg·kg^(−1))。利用LC-MS/MS方法测定尿样中Y101、M8、TFV浓度,分析药物及代谢物的累积排泄率;③肾切片实验:大鼠肾切片分别在含有M8(5.0μmol·L^(−1))、TFV(10μmol·L^(−1))、TFV(10μmol·L^(−1))+Y101(2.0μmol·L^(−1))和TFV(10μmol·L^(−1))+M8(5.0μmol·L^(−1))的药液中孵育一定时间后,收集样品经适当处理后利用LC-MS/MS方法测定肾脏对TFV、Y101、M8的摄取量。结果①药动学实验:对Y101及M8开展部分方法学验证,对TFV开展全面的方法学验证,验证结果表明LC-MS/MS方法专属性强、灵敏度高。采用LC-MS/MS方法测定大鼠血浆中的TFV、Y101和M8,发现与单独用药组相比,Y101+TDF组大鼠血浆中TFV、Y101和M8药时曲线下面积(AUC_(0-t)和AUC_(0-∞))显著性增加,血浆清除率(CLP)显著性减小。②肾排泄实验:Y101+TDF组的尿累积排泄分数低于单独用药组,且TFV、M8均出现显著性降低。③肾切片实验:TFV+M8组与单独孵育组相比,肾切片对TFV或M8的摄取量均显著性下降。结论TDF的代谢产物TFV与Y101的代谢产物M8可能通过竞争性抑制有机阴离子转运体3(OAT3),对TFV、M8的血药浓度及肾排泄造成影响,提示临床合用需要进行剂量调整。

关键词：替芬泰替诺福韦酯替诺福韦药物相互作用肾排泄有机阴离子转运体3

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替芬泰代谢产物M8和M9的合成及工艺研究

替芬泰代谢产物M8和M9的合成及工艺研究

作者：杨方红贵州大学

学位级别：硕士

马蹄金素[N-(N-苯甲酰基-L-苯丙氨酰基)-O-乙酰基-L-苯丙氨,MTS]是本课题组从民族药马蹄金(Dichondra repens Forst)中分离得到的具有抗乙肝病毒(Hepatitis B virus,HBV)活性的苯丙氨酸二肽类化合物。本课题组前期研究中以MTS作为先导... 详细信息

马蹄金素[N-(N-苯甲酰基-L-苯丙氨酰基)-O-乙酰基-L-苯丙氨,MTS]是本课题组从民族药马蹄金(Dichondra repens Forst)中分离得到的具有抗乙肝病毒(Hepatitis B virus,HBV)活性的苯丙氨酸二肽类化合物。本课题组前期研究中以MTS作为先导化合物设计并合成了一系列抗HBV活性比较好的MTS衍生物,对其中1个优选的MTS衍生物替芬泰(Tyrophentide,研发代号Y101)进行了系统的临床前研究,并于2014年1月获得了国家食品药品监督管理总局(CFDA)颁发的化药1.1类新药的临床试验批件。目前已完成了Y101的I期临床试验。临床前试验结果表明其在大鼠胆汁、尿、粪和血浆中的主要代谢产物为酰胺键水解产物M8和M9。I期临床试验中观测到Y101在人体内的主要代谢产物也是酰胺键水解产物M8和M9。因此,进行Y101代谢产物研究直接关系到其在体内的药效和毒性作用研究。本文对Y101的主要代谢产物M8和M9进行了合成及工艺研究,获得高纯度的M8和M9的光学异构体,所得样品可用于M8和M9的生物活性和毒性研究。本课题分别以L-酪氨酸甲酯盐酸盐、D-酪氨酸甲酯盐酸盐、L-酪氨酸、D-酪氨酸为原料,设计不同的合成工艺,经过酰化、水解、苄基化、烷基化、催化氢化、N-氧化反应等过程合成了Y101的主要代谢产物M8和M9,所得到的化合物都经过H NMR,C NMR,ESI-MS进行结构确证,并用高效液相色谱对其进行了分析检测,完成了M8和M9合成工艺路线的选择与优化,并大量制备了合格的M8和M9样品。以本文优选的合成工艺路线制备所得的M8和M9的光学异构体样品纯度达到了95%以上,可用于M8和M9的生物活性和毒性研究,为Y101主要代谢产物的药物代谢、药效作用及毒性反应的深入研究奠定了基础。

关键词：替芬泰 Y101 代谢产物合成工艺研究

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替芬泰大鼠胚胎-胎仔发育毒性研究

药物评价研究 2018年第5期41卷 810-815页

作者：温和刘妍高绪聪申秀萍黄正明梁光益天津药物研究院新药评价有限公司天津300193

目的对妊娠动物从胚胎着床至硬腭闭合期ig给予替芬泰,评价其对妊娠动物、胚胎及胎仔发育的影响。方法将交配成功后的SD大鼠于妊娠6~15 d连续ig给予替芬泰,剂量为50、175和620 mg/kg,溶媒对照组给予0.5%羧甲基纤维素钠溶液。试验期间定... 详细信息

目的对妊娠动物从胚胎着床至硬腭闭合期ig给予替芬泰,评价其对妊娠动物、胚胎及胎仔发育的影响。方法将交配成功后的SD大鼠于妊娠6~15 d连续ig给予替芬泰,剂量为50、175和620 mg/kg,溶媒对照组给予0.5%羧甲基纤维素钠溶液。试验期间定期记录孕鼠体质量及24 h摄食量,于妊娠21 d解剖孕鼠进行大体检查,称量子宫质量,计数黄体数,植入数,吸收胎、死胎和活胎数。胎仔经称质量、性别鉴定、顶臀长和尾长测定及外观检查后,各留取50%胎仔制作标本进行骨骼和内脏的检查。结果给药期间,与溶媒对照组比较,替芬泰175(个别天数)和620 mg/kg剂量组孕鼠24 h摄食量明显减少、体质量明显降低及体质量增长明显缓慢(P替芬泰,妊娠大鼠出现一定的系统毒性,50 mg/kg(临床拟用剂量的30倍)为妊娠大鼠的无毒性反应剂量;ig给予620 mg/kg替芬泰,对胚胎发育有一定毒性,175 mg/kg剂量为大鼠胚胎发育的无毒性反应剂量。

关键词：替芬泰胚胎-胎仔发育毒性大鼠

替芬泰对HepG2-2.2.15细胞HBV-DNA的抑制作用

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解放军药学学报 2015年第1期31卷 1-3,9页

作者：王盼丽刘青川王晨吟黄正明贵阳中医学院药学院贵州贵阳550000 解放军302医院药学部药理研究室北京100039

目的探讨替芬泰对Hep G2-2.2.15细胞HBV-DNA的抑制作用。方法以Hep G2-2.2.15细胞作为实验模型,通过MTT法检测替芬泰对Hep G2-2.2.15细胞的毒性,确定替芬泰对Hep G2-2.2.15细胞的半数中毒浓度(TC50)。在替芬泰浓度为50μg·ml-1时未见... 详细信息

目的探讨替芬泰对Hep G2-2.2.15细胞HBV-DNA的抑制作用。方法以Hep G2-2.2.15细胞作为实验模型,通过MTT法检测替芬泰对Hep G2-2.2.15细胞的毒性,确定替芬泰对Hep G2-2.2.15细胞的半数中毒浓度(TC50)。在替芬泰浓度为50μg·ml-1时未见明显的细胞毒性,所以设替芬泰3个剂量组为50、25、12.5μg·ml-1,拉米夫定50μg·ml-1作为阳性对照药,收集给药3、6 d的细胞。用实时荧光定量PCR法检测DNA载量。结果替芬泰对Hep G2-2.2.15细胞的TC50为180.70μg·ml-1。随着替芬泰药物浓度的增加,Hep G2-2.2.15细胞内的HBV-DNA拷贝数相应减少,并有明显的浓度依赖性。结论替芬泰对Hep G2-2.2.15细胞内HBV-DNA有显著的抑制作用,有效浓度为12.5μg·ml-1,最佳浓度为50μg·ml-1。

关键词：替芬泰乙型肝炎病毒 Hep G2-2.2.15细胞 HBV-DNA

替芬泰对2.2.15细胞分泌HBsAg的影响

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中国当代医药 2019年第27期26卷 41-43页

作者：肖锦新闫赟杜丽波余秀兰陈德胜潘玉杰贵州百灵企业集团制药股份有限公司学术研发部

目的探讨替芬泰(TFT)对2.2.15细胞分泌乙肝表面抗原(HBsAg)的影响。方法以乙肝病毒的脱氧核糖核酸(HBV-DNA)克隆转染人肝癌细胞HepG2 2.2.15细胞系作为实验模型,TFT配制成102、51、25.5μm的药液,另设拉米夫定(LAM)218μm阳性对照组(简... 详细信息

目的探讨替芬泰(TFT)对2.2.15细胞分泌乙肝表面抗原(HBsAg)的影响。方法以乙肝病毒的脱氧核糖核酸(HBV-DNA)克隆转染人肝癌细胞HepG2 2.2.15细胞系作为实验模型,TFT配制成102、51、25.5μm的药液,另设拉米夫定(LAM)218μm阳性对照组(简称为LAM 218μm组)和病毒对照组,分别加入24孔细胞培养板中,0.6 ml/孔,每浓度4孔。每4天换液1次,第8天收集细胞上清液。采用酶联免疫法(ELISA)检测细胞上清液中HBsAg的滴度,比较各组3个批次的OD值,并记录其平均抑制率。结果LAM 218μm组的OD值明显低于病毒对照组,差异有统计学意义(P<0.05);TFT 102、51、25.5μm组的OD值均明显低于病毒对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。LAM 218μm、TFT 102、51、25.5μm组的平均抑制率分别为37.49%、56.26%、47.33%、36.82%。结论TFT能有效抑制HBsAg分泌,从而发挥出抗HBV的作用,可为进一步研发TFT成为抗HBV新药提供数据支持及参考。

关键词：替芬泰 2.2.15细胞乙肝表面抗原