检索结果-南通市图书馆

替卡格雷与氯吡格雷治疗急性冠脉综合征安全性的系统评价

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

解放军医学杂志 2018年第3期43卷 244-250页

作者：胡方圆王九生杨伟鹏曹鹏吴多博熊林平海军军医大学公共卫生事业管理学员队上海200433 海军军医大学附属长征医院肾内科解放军肾脏病研究所上海200003 海军军医大学卫生勤务学系卫生事业管理学教研室上海200433

目的系统评价血小板抑制剂替卡格雷与氯吡格雷治疗急性冠脉综合征(ACS)对心血管事件发生率的差异,为心血管事件层面ACS血小板抑制剂的选择提供一定参考。方法计算机检索中国知网(CNKI)、重庆维普(VIP)、Taylor&Francis平台、万方、Cochr... 详细信息

目的系统评价血小板抑制剂替卡格雷与氯吡格雷治疗急性冠脉综合征(ACS)对心血管事件发生率的差异,为心血管事件层面ACS血小板抑制剂的选择提供一定参考。方法计算机检索中国知网(CNKI)、重庆维普(VIP)、Taylor&Francis平台、万方、Cochrane图书馆、Sino Med、EMbase、Pub Med数据库2000年1月-2017年5月收录的关于ACS后使用替卡格雷及氯吡格雷安全性比较的文献,根据纳入及排除标准筛选后,采用Rev iew Manager 5.3软件进行Meta分析,得出最终效应值为优势比(OR),同时检验纳入文献的发表偏倚,并分析合并研究的敏感性。结果共纳入12个研究,其中随机对照试验8篇,病例对照研究2篇,队列研究2篇,共86 849例患者。Cochrane系统评价手册的质量评价显示,多数文章在7个可能的风险方面均为低风险。采用Jadad量表对纳入的8篇随机对照研究进行评分(满分5分),得到3分的文献4篇,4分文献3篇,5分文献1篇,纳入文章质量普遍较高。Meta分析结果显示,与氯吡格雷相比,替卡格雷的心血管死亡率(OR=0.80,95%CI 0.72~0.89,P替卡格雷相对于氯吡格雷有较低的心血管死亡率及心肌梗死发生率。

关键词：急性冠脉综合征血小板抑制剂替卡格雷氯吡格雷心血管死亡心肌梗死 Meta分析

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

替卡格雷关键中间体的合成

中国医药工业杂志 2014年第3期45卷 212-214页

作者：马志龙周峰吴夏冰孙媛媛李建其中国医药工业研究总院上海医药工业研究院化学制药新技术中心上海药物合成工艺过程工程技术研究中心上海200437

D-核糖经缩酮化、酯化、碘代、Vasella反应、缩合及分子内[3+2]环合等反应制得替卡格雷关键中间体(1R,2S,6S,7S)-9-苄基-4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂-9-氮杂三环[5.***.1.02,6]十烷,总收率为33%(以D-核糖计)。

关键词：替卡格雷中间体抗血栓合成

替卡格雷中间体4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的合成

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

化学试剂 2014年第7期36卷 667-669页

作者：张燕梅卢丽霞折宇婷陈乐文吴华敏谭洁梅余邦伟广东药学院药科学院广东广州510006 广东药学院中药开发研究所广东广州510006

以氨基丙二酸二乙酯、硫脲、碘丙烷等为原料,经保护、环合、烷基化反应合成标题化合物。标题化合物经1HNMR、13CNMR确证化学结构,总产率达51.4%。为标题化合物的工业化生产提供了一条较为合理的工艺路线,也为替卡格雷生产提供合格的原料。

关键词： 4 6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶替卡格雷中间体合成

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

替卡格雷的合成研究

替卡格雷的合成研究

作者：黄阳天津医科大学

学位级别：硕士

随着人们生活方式的转变,越来越多的中老年人正受着心脑血管疾病的威胁,根据中国居民第三次死因抽样调查结果显示,心脑血管病已成为中国居民第一位的死亡原因。因此,研究心脑血管类疾病的病理及治疗是富有挑战和现实意义的课题。动脉血... 详细信息

随着人们生活方式的转变,越来越多的中老年人正受着心脑血管疾病的威胁,根据中国居民第三次死因抽样调查结果显示,心脑血管病已成为中国居民第一位的死亡原因。因此,研究心脑血管类疾病的病理及治疗是富有挑战和现实意义的课题。动脉血栓是血栓性心脑血管疾病形成的一个主要因素,而血小板在在动脉血栓形成进程中起关键性的作用。所以研究抗血小板药物是治疗血栓性心脑血管疾病的着力点。血小板细胞膜上有很多药物作用靶点,比如环氧酶（COX-1）、血栓素A2（TXA2）、二磷酸腺苷（ADP）受体、GPⅡb/Ⅲa受体,而ADP受体是抗血小板药研发的热门靶点。替卡格雷（ticagrelor/brilinta）是由阿斯利康公司研发的可供口服的、直接起效的、可逆性的二磷酸腺P2Y12受体拮抗剂,2011年7月23日,美国FDA批准将其用于降低急性冠脉综合症（ACS）患者的血栓性心血管事件的发生率。其进口制剂已获得中国食品药品监督管理总局SFDA批准上市,并且替卡格雷在中国的专利即将到期,对替卡格雷的研究开发具有广阔的市场前景。作者查阅了大量的专利与文献,对替卡格雷的合成路线进行了选择,并对其合成工艺进行优化,最终确定了替卡格雷的合成路线为:以丙二酸二乙酯、硫脲为起始原料经环合反应、取代反应、硝化反应、氯化反应、还原反应合成2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶;再与2-[[（3a R,4S,6R,6a S）-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇单氯取代,重氮化反应,与（1R,2S）-2-（3,4-二氟苯基）环丙胺的扁桃酸盐单氯取代,最后经水解制得替卡格雷,总收率为20.9%（硫脲计）。终产物替卡格雷的结构经高分辨质谱和核磁共振确证。与文献相比,改进后的合成工艺具有操作简便易行、成本降低、总收率和纯度均较高等优点,更适合工业化生产。

关键词：替卡格雷抗血小板药 P2Y12受体拮抗剂药物合成工艺优化

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

替卡格雷合成工艺研究

替卡格雷合成工艺研究

作者：马定娜青岛科技大学

学位级别：硕士

替卡格雷是一种高选择性的新型小分子抗凝血药,具有独特的药理作用和广阔的市场前景。替卡格雷的合成最关键的中间体(1S,2R,3S,4R)-2,3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1,2,3-三醇含有4个手性中心。目前文献报道合成方法普遍都存在着收率低、... 详细信息

替卡格雷是一种高选择性的新型小分子抗凝血药,具有独特的药理作用和广阔的市场前景。替卡格雷的合成最关键的中间体(1S,2R,3S,4R)-2,3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1,2,3-三醇含有4个手性中心。目前文献报道合成方法普遍都存在着收率低、中间体难处理、使用剧毒物质等,工业生产困难。本文着重对替卡格雷关键中间体(1S,2R,3S,4R)-2,3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1,2,3-三醇合成工艺进行了探索,确定并优化了以D-丙氨酸为原料的合成路线和工艺。在此基础上,完成了替卡格雷的合成。通过对(1S,2R,3S,4R)-2,3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1,2,3-三醇合成的分析及工艺探索。确定了采用具有原料易得、绿色环保特点的D-丙氨酸为原料的合成路线并对其进行了深入研究。针对文献报道的D-丙氨酸羧基羟胺化收率较低的问题,我们设计了一条新的制备异羟肟酸的路线,以D-丙氨酸为原料,经羧基酯化、酯基羟胺化制得异羟肟酸,收率达到90%;在异羟肟酸的氧化及Diels-Alder加成过程中,针对文献报道的收率及非对映异构体目标产物比例低的问题,我们采用Swern氧化异羟肟酸和Diels-Alder环加成的“一锅”法反应,在路易斯酸催化下,非对映异构体比例达到20:1,目标产品收率达到91%;针对文献中报道的烯烃双羟基化使用剧毒的四氧化锇进行反应,我们采用廉价且低毒的高锰酸钾,收率达到85%。新的合成路线经优化反应总收率达到65%,较文献报道提高了38%,且具有中间体易纯化的优点。在对关键中间体(1S,2R,3S,4R)-2,3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1,2,3-三醇合成优化的基础上,经亲核取代、重氮化关环等反应完成了替卡格雷的合成,并对其工艺条件进行了研究。成功获得了一条原料价廉易得、中间体易纯化、操作简便的替卡格雷合成路线。与原工艺相比,具有工艺条件简单,产品收率高,生产成本较低等特点。

关键词：替卡格雷中间体合成工艺 (1S,2R,3S,4R)-2,3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1,2,3-三醇

替卡格雷中间体TG-1.2的合成及工艺开发

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

替卡格雷中间体TG-1.2的合成及工艺开发

作者：郑乐贵浙江理工大学

学位级别：硕士

随着人口老龄化的日益增加,心血管疾病的发生率也逐渐增高,作为死亡率之首的心血管疾病已引起世界范围的广泛关注,许多国家和一些国际药物组织纷寻找和开发一种新型抗凝血药。替卡格雷是由阿斯利康公司开发的一种广谱高效、结构新颖以... 详细信息

随着人口老龄化的日益增加,心血管疾病的发生率也逐渐增高,作为死亡率之首的心血管疾病已引起世界范围的广泛关注,许多国家和一些国际药物组织纷寻找和开发一种新型抗凝血药。替卡格雷是由阿斯利康公司开发的一种广谱高效、结构新颖以及全球首例可逆性作用于二磷酸腺苷受体的抑制剂,并于2011年登记上市,已引起国内外广泛的关注。目前,替卡格雷已申请了世界、美国及中国等多国专利。其中间体及部分工艺专利最快将在2018年过期。替卡格雷因专利即将过期,药效好,市场前景广阔,具有重要的应用开发价值。本文首先对医药发展的趋势作了系统的分析,综述了抗凝血药的研究现状,并对替卡格雷的药理、药动学、专利情况、市场前景和合成路线等作了详细的评析,从合成路线中可以看出,替卡格雷的合成关键要依靠中间体TG-1.2,而中间体TG-1.2中含有4个手性碳原子,这4个手性也将直接影响替卡格雷的药物活性。在综合文献的基础上,本论文对中间体TG-1.2的合成路线进行了系统研究,最终开发了一条操作简单、生产成本较低和对环境友好的工艺路线,以环己酮肟为起始原料,经氯气亲核加成、Diels-Alder反应、氯甲酸苄酯氨基保护、双键氧化、双羟基保护、氯甲酸苄酯脱保护、手性拆分、氯甲酸苄酯氨基保护、Williamson成醚反应、羰基还原反应、氯甲酸苄酯脱保护和成盐反应等十二步反应得到目标产物替卡格雷中间体TG-1.2,总收率达9.1%,产物纯度为99.7%,所有中间体、杂质和产物经1H NMR和MS进行结构鉴定,产品经旋光度测定,符合标准要求。首先,本文对各步反应机理做出详细分析,得出杂质产生原因,并选择性的对原料投料量、反应温度、加料速度、催化剂、反应溶剂、结晶溶剂、水分以及催化剂筛选等影响因素进行研究,并对每步反应进行优化,确定了最佳的工艺条件。其次,在文献的基础上,本文对化合物TG-1到化合物TG-3采用了连续化反应,使得化合物TG-3的产率达到87%,比文献提高33%。最后,本文对化合物TG-10到化合物TG-11的羰基还原反应中,采用了硼氢化钠和固体酸催化剂相结合,替代价格昂贵、危险性较高的氢化铝锂,使得产率达82%,此路线尚未文献报道具有一定的新颖性。通过对替卡格雷中间体TG-1.2路线每一步反应进行细致的改进和优化,使每步反应在收率提高的基础上又降低了成本,而且为进一步绿色环保的工业化制备替卡格雷打下了良好的基础。

关键词：替卡格雷中间体合成工艺固体酸催化绿色优化

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

替卡格雷关键中间体的合成研究

替卡格雷关键中间体的合成研究

作者：彭丹丹华东师范大学

学位级别：硕士

替卡格雷是阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。作为新一代的抗凝血药,替卡格雷因为其良好的疗效和低的副作用而广受欢迎,具有良好的市场前景,其合成工艺的研究具有广阔的空间,所以对其合成的研究具有重要意义... 详细信息

替卡格雷是阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。作为新一代的抗凝血药,替卡格雷因为其良好的疗效和低的副作用而广受欢迎,具有良好的市场前景,其合成工艺的研究具有广阔的空间,所以对其合成的研究具有重要意义。本论文主要是对替卡格雷关键中间体的合成研究以及合成路线优化。已有报道的替卡格雷中间体的合成路线较长,某些反应收率较低,原料较贵以及反应溶剂具有较大的毒性等,不适合工业生产。本课题在已报道路线的基础上对其进行改进,去除一些高毒性的溶剂和试剂,以低毒低成本的试剂进行代替,具有较强的可操作性。对一些低收率的反应进行条件优化,对其中一些比较繁琐的操作流程进行简化,提高反应收率和实验效率的同时能大大降低生产成本。三个中间体的合成原料都是便宜且商业化的,反应条件温和,且反应过程中选择性能得到很好的控制,生产成本较低,合成的三个中间体终产物纯度都能达到99%左右。改进后的合成路线操作更简便,为工业化生产替卡格雷中间体提供了可能性。

关键词：抗凝血药物替卡格雷关键中间体合成工艺

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

替卡格雷中间体的合成及相关方法学的研究

替卡格雷中间体的合成及相关方法学的研究

作者：周晓坤上海工程技术大学

学位级别：硕士

替卡格雷作为现在市场上广泛流行使用的抗凝血药,它的合成受到从事药物合成工作者的广泛关注。在替卡格雷已公开的合成路线中,大多会涉及4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶、(1S,2R,3S,4R)-1-羟乙氧基-2,3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1,2,3-... 详细信息

替卡格雷作为现在市场上广泛流行使用的抗凝血药,它的合成受到从事药物合成工作者的广泛关注。在替卡格雷已公开的合成路线中,大多会涉及4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶、(1S,2R,3S,4R)-1-羟乙氧基-2,3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1,2,3-三醇和2-(3,4-二氟苯基)环丙基胺三个中间体。替卡格雷的三个中间体都存在着合成方法改进的可能性及需求。本论文对替卡格雷中间体4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶和(1S,2R,3S,4R)-1-羟乙氧基-2,3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1,2,3-三醇的合成路线进行了探索和优化,对其中相关的方法学也进行了合成研究。本论文包括以下六章:第一章:对替卡格雷所应用的抗血栓疾病、所属的抗凝血药物的种类及替卡格雷做了简要介绍。第二章:通过分析比较已报道的中间体2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的合成的方法,设计出了一条新的合成路线,对合成方法学进行了创新和优化。第三章:从对中间体2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的合成方法进行创新和优化中,了解了硫代巴比妥酸衍生物的合成现状,做了硫代巴比妥酸衍生物的合成研究。第四章:从对中间体2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的合成方法进行创新和优化中,了解了硝基化合物的合成现状,做了金属硝酸盐单硝化苯酚类化合物的合成研究。第五章:通过分析比较已报道的中间体(1S,2R,3S,4R)-1-羟乙氧基-2,3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1,2,3-三醇的合成的方法,设计出了一条新的合成路线,对合成方法学进行了创新和优化。第六章:对全文各章节做了总结和展望。

关键词：替卡格雷硫巴比妥酸 2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶硝化 (1S,2R,3S,4R)-1-羟乙氧基-2,3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1,2,3-三醇

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

新型抗血小板药替卡格雷

中国新药杂志 2012年第15期21卷 1703-1707页

作者：刘美刘梅林北京大学第一医院老年科北京100034

替卡格雷为第一个可逆结合的、直接起效的、口服给药的血小板二磷酸腺苷P2Y12受体拮抗剂,比氯吡格雷起效更快,对血小板凝集的抑制作用更强。2011年7月20日,美国FDA批准替卡格雷用于降低急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)患... 详细信息

替卡格雷为第一个可逆结合的、直接起效的、口服给药的血小板二磷酸腺苷P2Y12受体拮抗剂,比氯吡格雷起效更快,对血小板凝集的抑制作用更强。2011年7月20日,美国FDA批准替卡格雷用于降低急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)患者的血栓性心血管事件的发生率。与氯吡格雷相比,替卡格雷起效更快,对血小板聚集的抑制作用更强,能显著降低心血管死亡、心肌梗死或卒中的发生率。在有效治疗的同时,替卡格雷并未显著增加主要出血事件的发生率。联合用药时,阿司匹林的维持剂量应为75～100 mg.d-1。本文对替卡格雷药理学特性、临床价值及不良反应进行综述。

关键词：替卡格雷抗血小板药 P2Y12拮抗剂急性冠脉综合征出血事件