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普拉格雷和氯吡格雷对冠心病患者血小板反应性作用的Meta分析

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普拉格雷和氯吡格雷对冠心病患者血小板反应性作用的Meta分析

作者：张文佳山东大学

学位级别：硕士

研究背景：目前氯吡格雷抵抗越来越受到人们的关注,相伴而生的是抗血小板个体化治疗概念的提出。普拉格雷作为第三代噻吩吡啶类药物,已被指南推荐用于氯吡格雷抵抗的急诊和择期经皮冠状动脉介入术(PCI)患者血栓形成事件的预防。血小板... 详细信息

研究背景：目前氯吡格雷抵抗越来越受到人们的关注,相伴而生的是抗血小板个体化治疗概念的提出。普拉格雷作为第三代噻吩吡啶类药物,已被指南推荐用于氯吡格雷抵抗的急诊和择期经皮冠状动脉介入术(PCI)患者血栓形成事件的预防。血小板反应性检测可以直接评价抗血小板药物疗效,也可用于预测临床缺血事件的发生。目前尚无大型试验评价这两种药物对血小板反应性的作用。研究目的：本文旨在通过Meta分析的方法,以冠心病患者血小板反应性为指标,进一步评价普拉格雷和氯吡格雷的疗效和安全性以及血小板反应性为评价指标与以临床事件为评价指标的结果的一致性,从而为其临床合理应用提供循证学依据。研究方法：通过对***、The Cochrane Library、中国学术文献总库、数字化期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、中文科技期刊数据库进行检索,收集截止至2014年有关普拉格雷和氯毗格雷在稳定性冠心病、急性冠脉综合征(ACS)、PCI等疾病人群中对血小板反应性作用的随机对照试验(RCT)。筛选目的试验并进行文献质量评价,提取实验数据,选用随机效应模型进行Meta分析。应用p值以及I2对入选研究进行异质性评价,并用亚组分析的方法对异质性来源进行定位;根据文献质量的评价结果以及各研究的特点进行敏感性分析;发表偏倚的评价则应用漏斗图进行。研究结果：本文纳入18项RCTs,共1950名患者。对以上RCTs合并分析发现,本研究存在显著的异质性(P普拉格雷组血小板反应性低于氯吡格雷组[SMD=-1.36,95%CI(一1.60,-1.12)],尤其在HTPR患者和CYP2C19*2基因携带者中普拉格雷作用强于氯吡格雷[SMD=-1.41,95%CI(-2.22,-0.59)]。普拉格雷的疗效具有剂量依赖性,且10mg/d普拉格雷组血小板反应性低于150mg/d氯吡格雷[SMD=-1.03,95%CI(-1.27,-0.80)].按纳入患者的平均年龄分组,不同年龄患者中普拉格雷与氯吡格雷之间血小板反应性均具有明显统计学差异[小于60岁组SMD=-2.60,95%CI(-3.11, .2.09):大于60岁组SMD=-1.06,95％CI(-1.62,-0.50)].另外,普拉格雷不良反应发生率高于氯吡格雷,但大出血事件发生率与氯吡格雷相似。本研究结果与以临床事件为评价指标的结果一致。研究结论：普拉格雷在降低血小板反应性方面的作用强于氯吡格雷。尤其在HTPR患者和CYP2C19*2基因携带者中,普拉格雷作用强于氯吡格雷;普拉格雷临床疗效与剂量相关,标准剂量普拉格雷临床作用强于大剂量氯吡格雷,低剂量普拉格雷作用强于标准剂量氯吡格雷;普拉格雷在各年龄段抗血小板作用均强于氯吡格雷,但在高年龄组可能有疗效减低的现象发生;普拉格雷不良反应发生率高于氯吡格雷,但大出血事件发生率与氯吡格雷相似;冠心病患者血小板反应性可以做为抗血小板药物评价指标为临床应用提供参考;由于试验数目的限制,以上结论尚需更多的临床研究予以佐证。

关键词：普拉格雷氯吡格雷血小板反应性 Meta分析

新型口服抗血小板活化和聚集药物——普拉格雷

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中国药学杂志 2010年第17期45卷 1357-1358页

作者：宋建虹杜小莉中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院药剂科北京100730

普拉格雷(prasugrel,商品名Effient^TM)是一个噻吩吡啶类抗血小板药,由礼来公司研发,2009年7月10日获美国FDA批准上市,用于治疗急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)。其化学名是2-乙酰氧基-5-(环丙基羰基-2-氟苯基)-4,5,6... 详细信息

普拉格雷(prasugrel,商品名Effient^TM)是一个噻吩吡啶类抗血小板药,由礼来公司研发,2009年7月10日获美国FDA批准上市,用于治疗急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)。其化学名是2-乙酰氧基-5-(环丙基羰基-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩(3,2-c)吡啶,分子式为C2OH20FNO3S·HCl,相对分子质量409.90。结构式见图1。[第一段]

关键词：普拉格雷抗血小板药急性冠状动脉综合征

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普拉格雷包合物的制备及评价

普拉格雷包合物的制备及评价

作者：杨潍旭延边大学

学位级别：硕士

目的：将普拉格雷制备成普拉格雷-羟丙基-p-环糊精包合物,以提高其溶解度,从而提高其生物利用度。方法：采用旋转蒸发法制备普拉格雷-羟丙基-p-环糊精包合物。以包封率做为评价指标,通过单因素试验和正交设计试验筛选出最佳的制备工艺... 详细信息

目的：将普拉格雷制备成普拉格雷-羟丙基-p-环糊精包合物,以提高其溶解度,从而提高其生物利用度。方法：采用旋转蒸发法制备普拉格雷-羟丙基-p-环糊精包合物。以包封率做为评价指标,通过单因素试验和正交设计试验筛选出最佳的制备工艺条件。采用红外光谱分析、X-射线衍射分析、差示扫描量热分析等方法对制得的普拉格雷-羟丙基-p-环糊精包合物进行表征。采用HPLC法测定普拉格雷-羟丙基-p-环糊精包合物的溶解度和溶出度。测定了SD大鼠分别灌胃给予普拉格雷混悬液、普拉格雷-羟丙基-β-环糊精包合物的混悬液后血浆中普拉格雷的血药浓度,并用Thermo Kinetica Softwave Version 5.0.软件计算了其药物动力学参数。结果：本实验筛选出最优的包合物制备处方为搅拌速度300 r·min-1,搅拌时间1 h,搅拌温度50℃。通过红外光谱分析法、X-射线衍射法、差示量热扫描法,分别验证了普拉格雷与羟丙基-p-环糊精形成了包合物。普拉格雷-羟丙基-p-环糊精包合物与原料药相比包合物溶解度提高约4.42倍。普拉格雷-羟丙基-p-环糊精包合物在pH4.0的磷酸盐缓冲溶液、pH6.8的磷酸盐缓冲溶液、蒸馏水中的溶出度都明显高于原料药的溶出度。SD大鼠体内药物动力学研究结果显示,普拉格雷原料药制成包合物后血药浓度、半衰期、达峰时间从0.511 ±0.017μm·ml-1,1±0.267,1.98±18.082 h变为2.045±0.125.μg·ml-1,0.5±0.193 h,2.63±10.352 h,而且AUC从101.723±13.541μg·h·ml-1增长到286.833±2.026μg·h-ml-1。结论：此包合物制备方法简单,能明显提高药物溶解度及药物的溶出度。SD大鼠体内药物动力学实验表明,普拉格雷-羟丙基-p-环糊精包合物可以提高普拉格雷的口服生物利用度。

关键词：普拉格雷包合物包封率药代动力学

普拉格雷与150mg氯吡格雷治疗高残留血小板反应患者比较的Meta分析

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普拉格雷与150mg氯吡格雷治疗高残留血小板反应患者比较的Meta分析

作者：陈卉重庆医科大学

学位级别：硕士

目的评价普拉格雷与150mg氯吡格雷治疗高残留血小板反应患者的有效性和安全性。方法计算机检索Pubmed、EMbase、the Cochrane Library(2016年第3期)、CBM、WanFang Data、VIP和CNKI数据库关于用普拉格雷和氯吡格雷治疗高残留血小板反应... 详细信息

目的评价普拉格雷与150mg氯吡格雷治疗高残留血小板反应患者的有效性和安全性。方法计算机检索Pubmed、EMbase、the Cochrane Library(2016年第3期)、CBM、WanFang Data、VIP和CNKI数据库关于用普拉格雷和氯吡格雷治疗高残留血小板反应患者的随机对照临床试验,检索时限均从建库至2016年2月29日,由2名评价员独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后应用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果纳入5项临床试验共281例患者。普拉格雷组的血小板抑制率高于150mg氯吡格雷组(SMD=-0.68,95%CI为-0.930.44,p﹤0.00001),而高残留血小板反应发生率低于150mg氯吡格雷组(OR=0.21,95%CI为0.11.43,p﹤0.0001)。安全性比较中,普拉格雷并未增加总的出血风险(OR=0.98,95%CI为0.24.04,p=0.98),心血管事件发生率两组无明显差异(OR=0.66,95%CI为0.30.45,p=0.30)。结论对于高残留血小板反应患者,普拉格雷较150mg氯吡格雷治疗更为有效,且未增加总的出血风险。

关键词：普拉格雷氯吡格雷高残留血小板反应 Meta分析

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普拉格雷有关物质的合成

中国医药工业杂志 2018年第1期49卷 57-61页

作者：何雷魏娜丁长坤陈刚胜冯芮茂江苏豪森药业集团有限公司江苏连云港222000

为了控制普拉格雷的质量,合成了它的3个有关物质,分别为2-乙酰氧基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(有关物质1)、1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙基-1,2-二酮(有关物质2)和2-乙酰氧基-5-[5-氯-1-(2-氟苯基)-2-氧代戊基]-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2... 详细信息

为了控制普拉格雷的质量,合成了它的3个有关物质,分别为2-乙酰氧基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(有关物质1)、1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙基-1,2-二酮(有关物质2)和2-乙酰氧基-5-[5-氯-1-(2-氟苯基)-2-氧代戊基]-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(有关物质3),并经MS、~1H NMR和^(13)C NMR确证结构。

关键词：普拉格雷心血管药物有关物质合成

普拉格雷干预对脑梗死大鼠神经功能的影响及可能机制

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中国老年学杂志 2017年第24期37卷 6038-6041页

作者：刘克洪李景琦高坚武警浙江省总队杭州医院康复中心浙江杭州310051

目的考察普拉格雷对脑梗死大鼠神经功能的影响及可能机制。方法雄性SD大鼠随机分为假手术组,模型组和普拉格雷组3组,每组40只。假手术组与模型组灌胃给予生理盐水,普拉格雷组给予普拉格雷10 mg·kg^(-1)·d^(-1),连续给药14 d。记录或... 详细信息

目的考察普拉格雷对脑梗死大鼠神经功能的影响及可能机制。方法雄性SD大鼠随机分为假手术组,模型组和普拉格雷组3组,每组40只。假手术组与模型组灌胃给予生理盐水,普拉格雷组给予普拉格雷10 mg·kg^(-1)·d^(-1),连续给药14 d。记录或检测各组行为障碍、组织病理学改变、脑内半胱天冬酶(Caspase)-3及程序化死亡基因(PDCD)-5表达情况,外周血超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)及S-100β蛋白表达情况。结果与假手术组比,模型组及普拉格雷组神经功能评分升高显著(P普拉格雷组神经功能评分显著降低(P普拉格雷组脑组织结构较完整,且坏死及水肿程度降低。与假手术组比,模型组可见大量Caspase-3和PDCD-5细胞(P普拉格雷组Caspase-3和PDCD-5细胞显著降低(P普拉格雷可以通过抑制Caspase-3及PDCD-5凋亡因子,调控SOD、MDA、NSE及S-100β表达从而改善脑梗死大鼠的神经功能障碍。

关键词：普拉格雷脑梗死半胱天冬酶-3 程序化死亡基因超氧化物歧化酶丙二醛神经元特异性烯醇化酶 S-100β

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普拉格雷硫酸氢盐多晶型行为研究

普拉格雷硫酸氢盐多晶型行为研究

作者：王栋天津科技大学

学位级别：硕士

固体药物多晶型因其晶体结构的不同,导致同一药物的不同晶型理化性质差异显著,进而影响药物的溶解度、溶出速率等,造成药物多晶型之间生物利用度及临床药效的差别。掌握多晶型成核机理,控制晶型转化条件,确定影响多晶型形成影响因素,不... 详细信息

固体药物多晶型因其晶体结构的不同,导致同一药物的不同晶型理化性质差异显著,进而影响药物的溶解度、溶出速率等,造成药物多晶型之间生物利用度及临床药效的差别。掌握多晶型成核机理,控制晶型转化条件,确定影响多晶型形成影响因素,不仅为多晶型筛选提供理论支撑,而且对多晶型药物产品工艺优化具有重要意义。本文以普拉格雷硫酸氢盐多晶型物系为研究对象,针对多晶型筛选以及多晶型转化等问题进行了系统的研究。普拉格雷硫酸氢盐是一种血小板抑制剂,目前为止,有专利报道的普拉格雷硫酸氢盐共有5种晶型和一种无定型。不同的普拉格雷硫酸氢盐存在不同的溶解度、熔点、溶出速率等,进而影响其生物利用度。本文通过多晶型筛选实验发现了两种新的普拉格雷硫酸氢盐,以及两种无定型产品,并对普拉格雷硫酸氢盐多晶型进行了 PXRD、TG、DSC、FT-IR等分析表征,研究了多晶型的稳定性关系及其差异。采用静态法测定了普拉格雷硫酸氢盐多晶型在丙酮、异丙醇和仲丁醇等溶剂中的溶解度,并运用Apelblat经验方程对溶解度数据进行了关联,并计算出了 Ⅰ晶型和Ⅱ晶型的溶解焓和溶解熵,进一步证明了两种晶型间的稳定性关系。利用X-射线衍射法对普拉格雷硫酸氢盐多晶型固体混合物进行了定性和定量的分析,并绘制了该检测方法的标准曲线,对该方法的检测下限及可靠性进行了分析,为普拉格雷硫酸氢盐转晶行为的研究提供了数据基础。应用X-射线衍射法离线监测了普拉格雷硫酸氢盐Ⅰ晶型向Ⅱ晶型的溶剂介导转晶过程,并结合静态法确定了该转晶过程中的速率控制步骤。通过多晶型筛选发现溶剂对普拉格雷硫酸氢盐多晶型形成有影响,从溶剂的氢键供体能力、受体能力等角度解释了溶剂对普拉格雷硫酸氢盐多晶型形成的影响。

关键词：普拉格雷药物多晶型溶解度晶型转变

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普拉格雷的合成研究

普拉格雷的合成研究

作者：朱国峰太原理工大学

学位级别：硕士

近年来,心血管疾病发病率和死亡率逐年上升,现已成为我国最重要的公共卫生问题之一。抗血小板凝聚药能够通过不同方式抑制血小板黏附和聚集,从而达到防治心血管疾病的目的,因此抗血小板药已成为研究的热点。普拉格雷是一种新型抗血小板... 详细信息

近年来,心血管疾病发病率和死亡率逐年上升,现已成为我国最重要的公共卫生问题之一。抗血小板凝聚药能够通过不同方式抑制血小板黏附和聚集,从而达到防治心血管疾病的目的,因此抗血小板药已成为研究的热点。普拉格雷是一种新型抗血小板药物,能够抑制血小板上的P2Y12二磷酸腺苷受体。由于其具有较高的前体药物至活性代谢物转化率和生物利用度,因此该药起效快并能降低个体间的疗效差异和缺血性心血管事件发生率。本文开发了一条合成普拉格雷重要中间体4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐的路线。首先,以2-噻吩乙醇和对甲苯磺酰氯为原料,在缚酸剂的作用下合成2-(噻吩-2-基)乙基对甲苯磺酸酯;所得产物在甲酸催化下与甲酰胺反应得到N-2-噻吩乙基甲酰胺;其后,在P2O5和POCl3作用下环合生成6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶;最后,经硼氢化钠还原,盐酸酸化得到4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐。在最佳条件下四步反应总收率为72.3%。与原路线相比,该方法避免了2-噻吩乙胺的使用,原料价格低廉,成本较低,为4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐的工业化提供了新的思路和借鉴。在合成普拉格雷的过程中,还完成了以下工作:由4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐合成5-三苯甲基-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶,收率从97%提高至99.2%;由5-三苯甲基-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶合成5,6,7,7a-四氢-5-(三苯甲基)噻吩并[3,2-c]吡啶酮,反应温度从-20℃提高至20℃,简化了操作;由5,6,7,7a-四氢-5-(三苯甲基)噻吩并[3,2-c]吡啶酮合成5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮盐酸盐,收率从98%提高至99.5%;以5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮盐酸盐为原料合成普拉格雷,优化了后处理过程,不使用柱层析分离纯化,降低了成本,更加适用于工业化生产。本文以2-噻吩乙醇为原料经九步反应得到普拉格雷总收率41.5%,经核磁共振氢谱和红外表征,确定了其结构,纯度通过HPLC测定达到99.8%。

关键词： 2-噻吩乙醇 N-2-噻吩乙基甲酰胺 4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶 5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮盐酸盐普拉格雷

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普拉格雷及其类似物的合成研究

普拉格雷及其类似物的合成研究

作者：孙志国河北科技大学

学位级别：硕士

普拉格雷,英文名称为Prasugrel,化学名称为2-乙酰氧基-5-（α-环丙羰基-2-氟苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶,由Sankyo和Lilly共同开发的新一代口服抗血小板聚集药物,用于治疗动脉粥样硬化疾病和急性冠状动脉综合症。普拉格雷作... 详细信息

普拉格雷,英文名称为Prasugrel,化学名称为2-乙酰氧基-5-（α-环丙羰基-2-氟苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶,由Sankyo和Lilly共同开发的新一代口服抗血小板聚集药物,用于治疗动脉粥样硬化疾病和急性冠状动脉综合症。普拉格雷作为新一代抗血小板聚集的药物,口服生物利用度高,起效快,并且可免去负荷剂量给药。本论文在讨论了普拉格雷的多条合成路线及反应条件的基础上,基于工业化生产的考虑,设计了一条操作简单,所用原料和试剂均廉价易得的合成路线即以邻氟溴苄为原料,经格氏、酯交换、氧化、磺酰化步骤制备关键中间体2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-羰乙基甲磺酸酯,在碱存在下与2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐缩合,再经乙酰化得最终产物。其中三个中间体为新化合物。本论文还对2-乙酰氧基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶母核进行结构修饰,希望找到抑制血小板聚集活性更好的化合物。该类化合物主要结构修饰位点为5位,本文对5位的结构修饰是引入氨基甲酸酯类结构,共完成了10个化合物,所有新化合物均经过MS、HNMR确认结构。

关键词：普拉格雷抗血小板聚集 1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮噻吩并吡啶类衍生物合成