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细胞色素P450酶的抑制、时间依赖性抑制和诱导模型

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细胞色素P450酶的抑制、时间依赖性抑制和诱导模型

作者：翁燕复旦大学

学位级别：硕士

细胞色素氧化酶P450是人体内一类参与内源性和外源性化合物代谢的重要代谢酶,代谢活化许多药物,前致癌物,前毒物等等。大约有60%的药物主要依赖细胞色素氧化酶P450的代谢作用清除的。本文主要建立了细胞色素P450酶的抑制,时间依赖性抑... 详细信息

细胞色素氧化酶P450是人体内一类参与内源性和外源性化合物代谢的重要代谢酶,代谢活化许多药物,前致癌物,前毒物等等。大约有60%的药物主要依赖细胞色素氧化酶P450的代谢作用清除的。本文主要建立了细胞色素P450酶的抑制,时间依赖性抑制和诱导的模型,有望为研究新药提供参考。建立化合物对细胞色素P450酶的抑制的模型时,我们选择了a-萘黄酮,磺胺甲,奥美拉唑,奎尼丁,酮康唑分别作为1A2,2C9,2C19,2D6,3A4酶的抑制剂。化合物、底物和酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸在人肝微粒体的体系中进行反应,通过LC-MS来测定代谢产物。通过此模型,我们可以直接从LC-MS测定的代谢产物的多少来确定未知的化合物是否对细胞色素CYP450有抑制作用。由实验得知,α-萘黄酮,磺胺甲,奥美拉唑,奎尼丁,酮康唑对1A2,2C9,2C19,2D6,3A4的抑制能力很强,IC50分别是0.0061μM,0.4025μM,4.7350μM,0.0363μM,0.0122μM。其结果与文献值相媲美,结果表明模型建立成功。建立化合物对细胞色素P450酶时间依赖性的模型时,我们选用了呋拉茶碱,替尼酸,噻氯匹定,帕罗西汀,米非司酮分别作为1A2,2C9,2C19,2D6,3A4酶的抑制剂。化合物对细胞色素P450酶时间依赖性又分为两部分,一为单点模型,可求出时间依赖性抑制值(TDI);二为多点模型,可根据实验得出KI和Kinact(药代动力学上的重要参数)。此模型既可以在人肝微粒体中进行,也可以在重组酶中进行。化合物,酶在加入NADPH或者没加NADPH体系中首先进行反应,孵化一段时间后,把反应了一段时间混合溶液与含有底物和NADPH的溶液按照1：10的比例混合,化合物与酶的活性位点结合,底物加入后,与化合物共同参与竞争酶的活性位点,通过LC-MS来从测定代谢产物。在单点模型中呋拉茶碱,替尼酸,噻氯匹定,帕罗西汀,米非司酮对1A2,2C9,2C19,2D6,3A4酶的时间依赖性抑制(TDI)分别为90%,80%,54%,60%,和54%。在多点模型中,我们也成功的得出了KI和Kinact值。建立化合物对细胞色素P450酶的诱导的模型时,我们选择了3-甲基胆蒽和氟美松分别作为1A2和3A4酶的诱导剂。此模型使用肝细胞来建立的,化合物加入到细胞培养液中,通过LC-MS来从测定代谢产物的变化。通过此模型,我们可以直接从LC-MS测定的代谢产物的多少来确定未知的化合物是否对细胞色素CYP450是否有诱导作用。由实验得知,3-甲基胆蒽和氟美松对1A2和3A4的诱导能力很强,高达200。

关键词：细胞色素P450酶抑制时间依赖性抑制诱导

体外“鸡尾酒法”研究靶向小分子抗肿瘤化合物对人肝微粒体CYP450酶主要亚型的抑制作用

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中国新药杂志 2015年第13期24卷 1523-1530页

作者：张乐多向志雄万惠新夏广新上海医药集团股份有限公司中央研究院药物评价二室上海201203 上海医药集团股份有限公司中央研究院药物化学研究室上海201203

目的：评价靶向小分子抗肿瘤化合物SPH0396在体外对人肝微粒体CYP450酶7种主要亚型的直接抑制作用和时间依赖性抑制作用,从而为预测其体内抑制情况和临床药物-药物相互作用提供依据。方法：采用人肝微粒体外＂鸡尾酒法＂的孵育体系,选... 详细信息

目的：评价靶向小分子抗肿瘤化合物SPH0396在体外对人肝微粒体CYP450酶7种主要亚型的直接抑制作用和时间依赖性抑制作用,从而为预测其体内抑制情况和临床药物-药物相互作用提供依据。方法：采用人肝微粒体外＂鸡尾酒法＂的孵育体系,选取人肝微粒体CYP450酶7种主要亚型的混合探针底物,以液质联用（LC/MS/MS）法同时测定各探针底物相应代谢产物的生成量,并求算SPH0396对7种主要亚型直接抑制的半数抑制浓度（IC50）值和时间依赖性抑制的IC50偏移值,进而评价SPH0396对7种主要亚型的抑制作用。结果：SPH0396对CYP1A2的IC50〉100μmol·L-1,没有直接抑制;对CYP3A4/5,CYP2D6,CYP2C9,CYP2C19的IC50在10~17.6μmol·L-1之间,为较弱的直接抑制作用;对CYP2B6和CYP2C8的IC50值均为2.2μmol·L-1,为中等强度直接抑制作用;对CYP2D6,CYP2C9,CYP2C19,CYP1A2,CYP2B6和CYP2C8的IC50没有偏移,但是对CYP3A4/5的IC50偏移分别为2.6（咪达唑仑）和4.2（睾酮）,因此对CYP3A4/5存在时间依赖性抑制作用。结论：SPH0396对主要的CYP450酶亚型存在直接抑制和机制性抑制作用,如果SPH0396被开发为临床药物,必须密切关注其与上述酶底物之间发生药物相互作用而导致合用药物药动学改变的可能,避免临床药效无法发挥,甚至不良反应的加剧。

关键词：靶向小分子药物 CYP450 直接抑制时间依赖性抑制

应用生理药动学模型预测酮康唑和地拉韦啶对替格瑞洛药动学特征和药效学的影响

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中国医院药学杂志 2018年第24期38卷 2552-2558,2575页

作者：任佳伟韩星李彦萍刘洋汪国鹏华北电力大学北京102206 北京中医药大学北京100102 中财瀚熙(北京)生物科技发展有限公司北京101503

目的:建立替格瑞洛(ticagrelor)与竞争性抑制剂酮康唑(ketoconazole)及时间依赖性抑制剂地拉韦啶(delavirdine)联合应用的药物相互作用(DDIs)的动态模型和PKPD模型。采用该DDIs模型和PKPD模型预测两种不同类型的抑制剂对替格瑞洛药动学... 详细信息

目的:建立替格瑞洛(ticagrelor)与竞争性抑制剂酮康唑(ketoconazole)及时间依赖性抑制剂地拉韦啶(delavirdine)联合应用的药物相互作用(DDIs)的动态模型和PKPD模型。采用该DDIs模型和PKPD模型预测两种不同类型的抑制剂对替格瑞洛药动学特征和药效学的影响,为指导临床合理用药提供理论依据。方法:通过文献检索以及ADMET Predictor预测,收集获取替格瑞洛、酮康唑和地拉韦啶的理化性质参数、生物药剂学参数、药物代谢酶促反应参数、人体生理参数等;同时收集替格瑞洛与代谢物AR-C124910XX的血药浓度(PK)及药效学(PD)数据,建立并验证三者的生理药动学(physiologically based pharmacokinetic,PBPK)模型与血药浓度(PK)-药效学(PD)结合模型。结合酮康唑与地拉韦啶的酶抑制参数与酶降解速率常数,分别建立其与替格瑞洛的DDIs动态模型,预测2种抑制剂引起替格瑞洛及其活性代谢物的药动学变化的过程;再根据PKPD结合模型,预测两种抑制剂对替格瑞洛的药效影响。结果:替格瑞洛与酮康唑的DDIs动态模型显示,合用后替格瑞洛在体内的Cmax,AUC0-inf和AUC0-t值均增加,分别增加至单独服用的2.07倍、3.70倍及3.76倍;替格瑞洛与地拉韦啶的DDIs动态模型显示,合用后替格瑞洛在体内的Cmax,AUC0-inf和AUC0-t值均增加,分别增加至单独服用的1.66倍,2.66倍和2.68倍。替格瑞洛的PKPD结合模型显示,酮康唑会使替格瑞洛在体内的I48h(%),AUEC0-t及AUEC0-inf和t1/2值均有大幅度增加,分别增加至单独服用的1.80倍、1.27倍、1.67倍和3.11倍;地拉韦啶会使替格瑞洛在体内的I48h(%),AUEC0-t及AUEC0-inf和t1/2值均有较大程度增加,分别增加至单独服用的1.83倍、1.27倍、1.91倍和3.23倍。结论:从药物相互作用结果分析,抑制剂酮康唑、地拉韦啶会使替格瑞洛的血药浓度大幅度增加。对于替格瑞洛而言,2种抑制剂分别与其联合使用时,替格瑞洛的剂量均需要调整。从药效学预测模型结果分析,在当前服用剂量下酮康唑和地拉韦啶建议不与替格瑞洛联合使用,否则将带来临床上的高风险。

关键词：替格瑞洛酮康唑地拉韦啶生理药动学模型药物相互作用模型时间依赖性抑制药动药效结合模型

体外“鸡尾酒法”研究5-羟基雷公藤内酯醇对人肝微粒体CYP450酶亚型的抑制

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中国临床药理学与治疗学 2013年第11期18卷 1211-1218页

作者：刘海燕张乐多向志雄苗红上海医药集团股份有限公司中央研究院上海201203

目的:评价(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇(T8)在体外对人肝微粒体CYP450酶7种主要亚型CYP3A/5、CYP2D6、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6和CYP2C8的直接抑制作用和时间依赖性抑制作用,为临床药物-药物相互作用研究提供指导。方法:本实验分别... 详细信息

目的:评价(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇(T8)在体外对人肝微粒体CYP450酶7种主要亚型CYP3A/5、CYP2D6、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6和CYP2C8的直接抑制作用和时间依赖性抑制作用,为临床药物-药物相互作用研究提供指导。方法:本实验分别利用IC50和IC50偏移进行评价。结果:T8对上述7种亚型的直接抑制IC50都高于100μmol/L,时间依赖性抑制研究中没有出现IC50偏移。结论:T8对7种主要的CYP450酶亚型没有直接抑制和时间依赖性抑制作用。临床上发生由于T8抑制上述7种亚型的CYP450酶导致的药物-药物相互作用的可能性较小。

关键词： 5-羟基雷公藤内酯醇 CYP450 直接抑制时间依赖性抑制

盆神经和阴部神经传入在大鼠腰骶髓的相互作用

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生理学报 2000年第2期52卷 115-118页

作者：王润萍李菁锦吕国蔚首都医科大学神经生物学系北京100054

应用条件检验刺激技术观察时间依赖性抑制现象是研究传入信息相互作用的方式之一。用 1 5～ 3倍阈刺激强度的电脉冲交替刺激麻醉、麻痹大鼠的盆神经 (Pe)和阴部神经 (Pu) ,以玻璃微电极在L6 S1节段脊髓背角会聚神经元上记录细胞外放... 详细信息

应用条件检验刺激技术观察时间依赖性抑制现象是研究传入信息相互作用的方式之一。用 1 5～ 3倍阈刺激强度的电脉冲交替刺激麻醉、麻痹大鼠的盆神经 (Pe)和阴部神经 (Pu) ,以玻璃微电极在L6 S1节段脊髓背角会聚神经元上记录细胞外放电。条件输入可对深层 ( >30 0 μm)单位的检验反应产生时间依赖性抑制效应 ,产生抑制的刺激间期为 1～ 36 0ms,Pe为条件刺激时较长。浅层细胞 ( 抑制的间期为 1～ 3ms,无明显时间依赖性抑制。C5 6水平冷冻阻滞神经传导可部分减弱深层单位的时间依赖性抑制 ,Pe为条件刺激时减弱更明显。结果提示 ,深层腰骶髓背角神经元中Pe传入对Pu传入的抑制更强。

关键词：会聚神经元时间依赖性抑制冷冻阻滞腰骶髓