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大豆异黄酮对无菌小鼠脂代谢的影响

卫生研究 2013年第1期42卷 103-106页

作者：王洋曾本华蔡莉贾梦张玉梅北京大学公共卫生学院北京100191 第三军医大学

目的通过无菌(GF)小鼠模型研究大豆异黄酮(SI)对脂代谢的影响,探讨肠道菌群在大豆异黄酮调节脂代谢中的作用。方法用高脂饲料饲养GF小鼠,并选择低、中、高剂量SI对其进行干预,干预4周后,检测血液中血脂指标和抗氧化指标,称量肝脏、肠和... 详细信息

目的通过无菌(GF)小鼠模型研究大豆异黄酮(SI)对脂代谢的影响,探讨肠道菌群在大豆异黄酮调节脂代谢中的作用。方法用高脂饲料饲养GF小鼠,并选择低、中、高剂量SI对其进行干预,干预4周后,检测血液中血脂指标和抗氧化指标,称量肝脏、肠和心脏重量后进行比较。结果高脂饲料使GF小鼠血液中总胆固醇、甘油三酯水平升高,同时出现肝脏、肠重量增加,心脏重量减小,SI具有减小肠重量增加幅度和心脏重量降低幅度的保护作用。SI能提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)水平,但在GF小鼠实验中未见SI提升抗氧化功能的作用。结论 SI对高脂饮食下的心脏和肠道有保护作用,且能提高HDL-c,预防动脉粥样硬化的发生,提示SI对脂代谢的有益作用不完全依赖于其肠道菌群代谢产物雌马酚。

关键词：大豆异黄酮无菌小鼠高密度脂蛋白胆固醇肠道菌群雌马酚

糖尿病小鼠肠道菌群移植对无菌小鼠肾脏病理结构及尿微量白蛋白的影响

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中华糖尿病杂志 2020年第11期12卷 929-933页

作者：许娟张险峰浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院内分泌科 310007

目的:探讨糖尿病小鼠肠道菌群移植对无菌小鼠肾脏病理结构及尿微量白蛋白的影响。方法:选取瘦素缺陷的ob/ob雄性小鼠(ob组,n=20)高脂喂养建立糖尿病模型,野生型雄性C57BL/6小鼠作为对照组(n=10)。糖尿病模型建模成功后,采用高通量测序... 详细信息

目的:探讨糖尿病小鼠肠道菌群移植对无菌小鼠肾脏病理结构及尿微量白蛋白的影响。方法:选取瘦素缺陷的ob/ob雄性小鼠(ob组,n=20)高脂喂养建立糖尿病模型,野生型雄性C57BL/6小鼠作为对照组(n=10)。糖尿病模型建模成功后,采用高通量测序方法对肠道菌群进行测序并进行生物信息学分析,以检测粪便菌群结构与多样性。选取无菌C57BL/6小鼠30只,根据随机数字表法分为无菌正常组(GF-NC组)、无菌对照组(GF-CON组)和无菌糖尿病组(GF-DM组),每组各10只,分别以灌胃针将等容量磷酸盐缓冲溶液(不含粪便)、磷酸盐缓冲溶液(含对照组野生型小鼠粪便)、磷酸盐缓冲溶液(含ob组小鼠粪便)灌胃,每次0.2 ml,每日1次。采用苏木精伊红染色观察各组小鼠肾脏病理变化,并检测尿微量白蛋白水平。两组比较采用t检验,多组比较采用单因素方差分析,组间两两比较采用LSD-t检验。结果:与对照组相比,造模成功的ob组小鼠体重、血糖浓度升高,差异具有统计学意义(均P小鼠肠道内厚壁菌门数量减少,拟杆菌门、变形菌门数量增加,差异均具有统计学意义(P0.05)。菌群移植8周时,GF-DM组小鼠肾脏肾小球细胞数增多、体积增大,肾小管萎缩。与GF-CON组相比,4周、8周时GF-DM组小鼠尿微量白蛋白显著升高,差异具有统计学意义[分别为(8.26±2.93)和(2.19±0.85)μmol/L,(11.04±3.32)和(3.13±0.74)μmol/L,t=2.80、3.65,均P小鼠菌群结构及多样性与正常小鼠菌群存在差异,肠道移植糖尿病小鼠菌群后的无菌小鼠肾脏病理结构出现异常,且尿微量白蛋白水平升高。

关键词：糖尿病糖尿病肾病肠道菌群无菌小鼠

无菌小鼠在肠道菌与机体免疫互作机制研究中的应用

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中国实验动物学报 2017年第6期25卷 663-666页

作者：张征刘志华江苏省宜兴市人民医院消化内科宜兴214200 中国科学院生物物理研究所感染与免疫重点实验室北京100101

肠道菌在机体健康中发挥重要作用,而其中肠道菌发挥作用的具体机制是什么?无菌小鼠作为一种动物模型,在研究肠道菌作用机制的研究中必不可缺。本综述以无菌小鼠模型为基础,探讨肠道菌对机体系统发育、维持中的作用,并重点讨论一些特有... 详细信息

肠道菌在机体健康中发挥重要作用,而其中肠道菌发挥作用的具体机制是什么?无菌小鼠作为一种动物模型,在研究肠道菌作用机制的研究中必不可缺。本综述以无菌小鼠模型为基础,探讨肠道菌对机体系统发育、维持中的作用,并重点讨论一些特有的肠道菌在免疫调控中的具体作用。

关键词：无菌小鼠肠道菌群免疫

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无菌小鼠营养配方的初步研究

无菌小鼠营养配方的初步研究

作者：李文霞第三军医大学

学位级别：硕士

1.1研究背景及目的无菌动物(Germfree animals,GF)指无可检出一切生命体的动物,进一步说,是指用现有的检测技术在动物体内外的任何部位均检不出任何活的微生物和寄生虫的动物。无菌动物具备以下几大特点:首先无菌动物可彻底排除背景微... 详细信息

1.1研究背景及目的无菌动物(Germfree animals,GF)指无可检出一切生命体的动物,进一步说,是指用现有的检测技术在动物体内外的任何部位均检不出任何活的微生物和寄生虫的动物。无菌动物具备以下几大特点:首先无菌动物可彻底排除背景微生物的干扰,无菌动物背景清晰,不携带任何活的微生物及寄生虫,用于构建菌群、菌株移植模型,可以彻底排除背景微生物的干扰;其次人体是由自身细胞和微生物细胞共同构成的“超级生物体”,无菌动物对于解析菌群宏基因组功能不可或缺。利用无菌动物技术“转入”(菌群移植)或“敲除”(无菌化)菌群,对于解析特定菌群宏基因组对疾病的影响尤为重要,犹如利用基因工程动物技术转入或敲除某一基因,对于解析该基因对疾病的贡献一样重要。随着高通量测序技术的发展,越来越多的科学家发现肠道菌群与诸多疾病发生存在必要关联,利用无菌小鼠制备菌群移植模型、悉生动物模型等能够更好地解析菌与人的关系,所以各研究单位对无菌小鼠的需求量出现逐年上升趋势,但国内现有的商品化无菌小鼠远远满足不了市场的需求。目前影响无菌小鼠培育进度的技术难点在于获得原代小鼠难、繁殖率低、无菌小鼠营养需求不详等因素。无菌小鼠的培育主要采用生物净化法,即剖腹产手术全子宫摘除,将仔鼠通过人工喂养的方式获得。能否成功喂养出无菌小鼠的关键在于有无适合无菌小鼠生长发育的营养配方饲料,包括哺乳期生长发育所需的奶制品以及生长繁殖期所需的饲料。而目前关于无菌小鼠营养需求相关研究相对较少,国际上针对无菌小鼠哺乳期及离乳后生长繁殖阶段均没有标准饲料,这极大地影响了大规模发展无菌小鼠培育工作进度。同时无菌小鼠为适应无菌环境,其生物学特性发生了巨大变化。因不能发酵食物中的多糖,盲肠变得膨大;为摄取更多的营养物资,其肠壁更薄、绒毛更长;无菌小鼠的免疫系统因缺乏微生物抗原刺激处于低发育水平;同时无菌动物基础代谢率更高、不易积累脂肪;其应激反应、行为学特征等均有异于常规动物。正常小鼠肠道菌群能够合成身体新陈代谢所需的B族维生素和维生素K,一般不会缺乏,而无菌小鼠肠道没有细菌,普通小鼠饲料里B族维生素和维生素K的含量满足不了无菌小鼠正常的生长繁殖需要,加之无菌小鼠饲料经高剂量辐照灭菌之后,部分营养成分损失严重。所以依据其生物学特征及生活环境提示无菌小鼠的营养需求异于普通小鼠,普通小鼠的饲料不适用于无菌小鼠的喂养。为了解决上述问题,本课题结合正常仔鼠哺乳期及生长繁殖阶段的生理生化指标及营养需求,最终配制出适合无菌小鼠哺乳期生长的人工配方奶和适合繁殖阶段生长的强化饲料,同时接种正常婴儿肠道菌群建立菌群移植模型,通过16s r DNA高通量测序分析,进一步验证了强化饲料与菌群移植模型的关系。1.2方法(1)依据小鼠鼠奶营养成分,对比婴儿奶粉组、人工配方奶组及正常对照组哺乳期KM小鼠张耳、睁眼、长毛等生长特性,统计离乳率,同时持续采集哺乳期乳鼠体重、尾长生长情况,对比小肠组织切片,运用统计学分析软件Graph Pad Prism6.0分析小鼠血常规结果及血气理化指标,从而评价婴儿奶粉组、人工配方奶组及正常对照组组间差异。(2)依据实验动物小鼠纯化饲料标准AIN-93G,参照对比辐照消毒前后饲料中营养成分的损失程度,结合无菌小鼠体内不能合成维生素B族及维生素K的特点,配制成强化饲料。运用统计学分析软件SPSS19.0分析普通饲料组(实验1组)、强化饲料组(实验2组)及正常对照组生长阶段体重变化情况,性成熟后连续交配3次,统计分析小鼠受孕率、产仔及离乳数,随机抽取各组5只小鼠,对比其凝血四项指标及心脏组织切片,从而评价普通饲料组(实验1组)、强化饲料组(实验2组)及正常对照组的组间差异。(3)接种正常婴儿肠道菌群建立菌群移植模型小鼠,分别饲喂与宿主相同的婴儿奶粉和强化饲料,对菌群定植14天及28天的小鼠粪便进行16s r DNA高通量测序分析菌群相似度。1.3结果(1)婴儿奶粉组人工喂养137只乳鼠,离乳0只,人工配方奶组人工喂养124只乳鼠,成功离乳72只,离乳率58%。婴儿奶粉组与正常对照组体重尾长差异明显(P﹤0.01),人工配方奶饲喂无菌KM仔鼠其体重、尾长增长与正常对照组基本一致(P﹥0.05),红细胞计数、白细胞计数、血小板计数均无显著性差异(P﹥0.05),血液酸碱度无显著性差异(P﹥0.05),氧分压有显著性差异(P﹤0.05)。由此可见,人工配方奶能够基本满足无菌小鼠哺乳期的生长需求。(2)普通饲料组(实验1组)与正常对照组比较其3-6周龄体重增长存在显著性差异(P﹤0.05),而强化饲料组(实验2组)与正常对照组无明显差异(P﹥0.05)。到达性成熟后,普通饲料组(实验1组)受孕率、产仔离乳数存在显著性差异(P﹤0.05),强化饲料组(实验2组)与正常对照比其受孕率、产仔离乳数无统计学意

关键词：无菌小鼠营养配方肠道菌群

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肠道菌群影响无菌小鼠对卵清蛋白的敏感性

第三军医大学学报 2016年第16期38卷 1831-1836页

作者：郑爽赵新凤曾本华魏泓程茜重庆医科大学附属儿童医院儿童保健科儿童发育疾病研究教育部重点实验室儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地儿科学重庆市重点实验室重庆400014 第三军医大学基础部实验动物学教研室重庆400038

目的通过观察过敏和无过敏反应小鼠肠道菌群在无菌小鼠肠道内定植后对卵清蛋白(OVA)刺激的反应,探究肠道菌群在食物过敏中的作用。方法采集用卵清蛋白成功诱导出的过敏和无过敏反应SPF级小鼠的粪便,分别移植给无菌小鼠(各10只),为过敏组... 详细信息

目的通过观察过敏和无过敏反应小鼠肠道菌群在无菌小鼠肠道内定植后对卵清蛋白(OVA)刺激的反应,探究肠道菌群在食物过敏中的作用。方法采集用卵清蛋白成功诱导出的过敏和无过敏反应SPF级小鼠的粪便,分别移植给无菌小鼠(各10只),为过敏组(FA组)和无过敏反应组(NR组)。粪菌移植后第3周,两组分别随机抽取7只再用OVA激发为实验组(FA-o组、NR-o组),余3只为生理盐水对照组(FA-c组、NR-c组)。用变性梯度凝胶电泳(DGGE)技术评价粪菌移植后肠道菌群在肠道内的定植情况,比较FA组和NR组肠道菌群的差别。观察两组再用OVA激发后的临床表现,HE染色观察小鼠空肠组织形态学改变。结果 (1)粪菌移植后第3周,与供体小鼠相比,FA组与NR组小鼠肠道菌群的DGGE条带多数一致,而FA组与NR组肠道菌群比较,DGGE条带有明显不同,聚类分析和主成分分析(principal component analysis,PCA)两组均能很好分离,测序结果也表明无过敏反应组中厚壁菌门的细菌占优势,过敏组中变形菌门的细菌占优势;(2)移植粪菌的无菌鼠再次用OVA激发时,FA-o组有临床表现,NR-o组无明显临床表现;HE染色可见FA-o组较NR-o组小鼠空肠绒毛上皮细胞局灶性坏死、脱落,炎性细胞浸润明显严重。结论肠道菌群不同使无菌小鼠对OVA的敏感性不同,说明肠道菌群的变化可能是食物过敏的始动因素,肠道菌群可传递宿主对食物过敏的敏感性。

关键词：肠道菌群食物过敏无菌小鼠粪菌移植传递

幽门螺杆菌感染BALB/c无菌小鼠的免疫应答

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中国人兽共患病杂志 2000年第1期16卷 35-38页

作者：卢亦愚浙江省卫生防疫站杭州310009

目的　探讨幽门螺杆菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ，Ｈｐ）感染小鼠的免疫应答状况。方法　建立Ｈｐ经口感染无菌小鼠的动物模型，设立感染免疫组、感染对照组与免疫对照组３组，分别进行试验。结果　感染免疫组抗Ｈｐ... 详细信息

目的　探讨幽门螺杆菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ，Ｈｐ）感染小鼠的免疫应答状况。方法　建立Ｈｐ经口感染无菌小鼠的动物模型，设立感染免疫组、感染对照组与免疫对照组３组，分别进行试验。结果　感染免疫组抗Ｈｐ的特异性ＩｇＧ有显著增高（其中以ＩｇＧ１为主，ＩｇＧ２ａ增长较少），且该组小鼠胃中的Ｈｐ菌数大量减少。结论　此种免疫应答以体液免疫为主，细胞免疫所占比例很少，不能彻底清除小鼠胃中的Ｈｐ。

关键词：幽门螺杆菌无菌小鼠免疫应答 BALB/c

肠道微生态失衡与吗啡耐受:吗啡耐受在无菌小鼠中减弱并能被益生菌所逆转

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中国疼痛医学杂志 2020年第9期26卷 645-648页

作者： Zhang L Meng J Ban Y 傅青岳富丹妮(译) 刘通(校) 不详苏州大学神经科学研究所

长期使用阿片类药物会导致镇痛耐受、药物过量甚至死亡,而吗啡镇痛耐受的潜在机制仍是未解之谜。本文作者发现,吗啡镇痛耐受在无菌(germfree, GF)和广谱抗生素处理的小鼠中显著减弱。新生GF小鼠通过重建正常粪便菌群可恢复其吗啡镇痛耐... 详细信息

长期使用阿片类药物会导致镇痛耐受、药物过量甚至死亡,而吗啡镇痛耐受的潜在机制仍是未解之谜。本文作者发现,吗啡镇痛耐受在无菌(germfree, GF)和广谱抗生素处理的小鼠中显著减弱。新生GF小鼠通过重建正常粪便菌群可恢复其吗啡镇痛耐受。进一步证明吗啡镇痛耐受与双歧杆菌(bifidobacteria)和乳酸杆菌(lactobacillaeae)的选择性耗竭等肠道微生态失衡有关。用富含这些细菌群落的益生菌减弱了小鼠吗啡镇痛耐受的发展。结果表明,在吗啡给药期间进行益生菌的治疗,有望成为一种安全且廉价的治疗策略,可能改善吗啡的疗效,并减弱其镇痛耐受。由此,本文作者提出一个慢性吗啡耐受恶性循环的假说:吗啡诱导的肠道微生态失衡会导致肠道屏障破坏和细菌易位,通过TLR2/4受体的激活引发局部肠道炎症,从而释放多种促炎细胞因子,最终驱动吗啡耐受的发展。

关键词：阿片类药物促炎细胞因子肠道炎症细菌易位无菌小鼠吗啡耐受药物过量广谱抗生素

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人肠道细菌移植至无菌小鼠后的适应性分析

人肠道细菌移植至无菌小鼠后的适应性分析

作者：李滟泽华中科技大学

学位级别：硕士

将人类粪便样本中的粪便细菌,通过粪便菌群移植（FMT）的方法移植到无菌小鼠肠道中是肠道微生物研究中建立动物模型的常用方法,广泛应用于肠道菌群与人类表型之间的因果关系研究。但是由于野生型小鼠和和人类的肠道菌群之间存在固有差异... 详细信息

将人类粪便样本中的粪便细菌,通过粪便菌群移植（FMT）的方法移植到无菌小鼠肠道中是肠道微生物研究中建立动物模型的常用方法,广泛应用于肠道菌群与人类表型之间的因果关系研究。但是由于野生型小鼠和和人类的肠道菌群之间存在固有差异,以及这两种动物的饮食结构和生活习惯差异,有些表型难以通过粪便菌群移植的方法在无菌小鼠体内实现复制。同理,在以此为基础的疾病小鼠模型中验证有效的治疗方式可能对人类无效。在这项研究中,我们旨在鉴定在多种实验条件下通过FMT移植到无菌小鼠肠道中的人源性粪便细菌在小鼠肠道中的适应情况。我们研究了肠道细菌在FMT前后的相对丰度变化,鉴定出在粪便移植后发生显著一致变化的细菌。我们首先对已发表的FMT文献进行了系统调研,筛选出了四项研究中收集的1,713对人-鼠粪便转移测序数据（16S r RNA测序）。对这些肠道菌群图谱数据的分析表明,在物种水平上,人源性肠道细菌转移到小鼠肠道后,只有不到50%能够得以保留,而超过1/3的物种则发生了显著变化（我们称为“可变微生物”）。发生了显著变化的大多数人类肠道微生物在多个人-鼠对应的样本和实验环境中变化趋势是一致的。在这些人-鼠对应的样本中,有三分之一的样本所属的肠型在移植前后发生了变化,即:在经历过粪便菌群移植后在小鼠的肠道菌群结构中占主导地位细菌发生了细菌的显著变化。饮食控制组的小鼠肠型变化率为25%,非饮食控制组的小鼠肠型变化率为50%;因此,通过饮食控制,可增加人肠道细菌转移至小鼠后的稳定性。令人惊讶的是大多数可变微生物都与人类疾病有相关性,其中一些被认为是病原细菌。我们的结果表明,用FMT的方式在无菌小鼠中重现人的疾病,以此研究肠道微生物与疾病的因果关系,面临着诸多挑战;但是,通过控制小鼠的饮食,即用人类的食物喂养它们,可以增加某些微生物的稳定性。我们的结果提供了人鼠FMT后稳定和不稳定细菌的列表,为研究者们提供了有用信息;并呼吁在粪便菌群移植后进行其它验证实验步骤,以使分析结果更具说服力。为了方便研究者使用我们的研究结果,我们创建了一个在线数据库（http://***/#/）,包括了原始数据和分析结果;我们会持续更新数据库内容。

关键词：无菌小鼠粪便菌群移植(FMT) 肠道微生物肠型 16s rDNA 宏基因组测序

遗传性肥胖儿童失调的肠道菌群对无菌小鼠结肠和肝脏miRNA和基因表达的影响

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遗传性肥胖儿童失调的肠道菌群对无菌小鼠结肠和肝脏miRNA和基因...

作者：邓丽漫上海交通大学

学位级别：硕士

越来越多的证据表明,失调的肠道菌群是引发肥胖及其相关慢性代谢性疾病的一个重要病理原因。我们之前对Prader-Willi syndrome（PWS）遗传性肥胖儿童膳食干预临床试验的结果指出,患者健康指数的改善与他们肠道菌群明显的转变相关。将其... 详细信息

越来越多的证据表明,失调的肠道菌群是引发肥胖及其相关慢性代谢性疾病的一个重要病理原因。我们之前对Prader-Willi syndrome（PWS）遗传性肥胖儿童膳食干预临床试验的结果指出,患者健康指数的改善与他们肠道菌群明显的转变相关。将其中一名PWS儿童膳食干预前和膳食干预后的肠道菌群分别移植给两组无菌小鼠,分别被称为pre组和post组。与post组相比,移植了同一PWS儿童膳食干预前失调的肠道菌群的pre组有着更强的炎症反应和更多的脂肪积累。本研究利用RNA-seq技术对这两组小鼠在菌群移植后两周和四周时结肠和肝脏miRNA和基因的表达情况进行观察,以post组作为对照,干预前失调的肠道菌群引起了pre组小鼠miRNA和基因不同的表达,且差异表达的miRNA和基因集中在菌群移植后两周时。对筛选出来的差异表达的miRNA的有效的靶基因进行富集分析,大部分被显著富集的GO生物学过程和KEGG通路是在肝脏两周时找到的。我们筛选出了与小鼠表型差异相关的23个关键基因和调控它们的73个miRNA,并构建了在失调的肠道菌群的压力下miRNA-基因-生物学功能的调控网络。该网络中包含了92对miRNA-基因调控关系,其中的51对正相关,41对负相关。失调的肠道菌群通过调节miRNA的表达使得宿主结肠和肝脏中促炎基因的表达都上调,肝脏中参与脂肪酸氧化、脂质分解和血浆胆固醇清除的基因表达下调,这与pre组小鼠脂质和胆固醇的积累和高的炎症水平相一致。此外,我们还发现结肠中胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide 1,GLP-1）信号通路失调,肝脏中胰岛素信号通路被抑制。该研究为解释失调的肠道菌群如何促进宿主炎症和扰乱宿主脂质和葡萄糖代谢提供了基础的分子信息。

关键词：遗传性肥胖儿童肠道菌群无菌小鼠 miRNA的表达基因的表达