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一种以2-羟基-N,N-二甲基苄胺为新识别基团的钯离子近红外荧光探针及其细胞成像

有机化学 2022年第6期42卷 1786-1791页

作者：张向阳吴庆林王菲菲申有名唐裕才湖南文理学院水处理功能材料湖南省重点实验室湖南常德415000

设计、合成了一种含有异佛尔酮骨架和2-羟基-N,N-二甲基苄胺的近红外荧光探针DHDM.荧光探针DHDM可用于特异性地检测Pd^(2+),具有良好的检测限(53 nmol/L)和斯托克斯位移(220 nm).在0~70μmol/L浓度范围内,660 nm处的荧光发射强度与Pd^(... 详细信息

设计、合成了一种含有异佛尔酮骨架和2-羟基-N,N-二甲基苄胺的近红外荧光探针DHDM.荧光探针DHDM可用于特异性地检测Pd^(2+),具有良好的检测限(53 nmol/L)和斯托克斯位移(220 nm).在0~70μmol/L浓度范围内,660 nm处的荧光发射强度与Pd^(2+)呈现良好的线性关系.根据高分辨质谱、红外光谱、对比实验以及DFT计算的结果,提出了一种可能的识别机理.最后,成功地将荧光探针DHDM应用于细胞中Pd^(2+)的荧光成像,显示其在生物体系中潜在的应用.这种以2-羟基-N,N-二甲基苄胺为识别基团的设计策略将为构建性能优异的其它荧光探针提供新思路.

关键词：新识别基团二价钯离子检测近红外荧光探针简易合成

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基于甲酰胺和内酰胺识别基团构建过氧亚硝酸根荧光探针

基于甲酰胺和内酰胺识别基团构建过氧亚硝酸根荧光探针

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作者：刘光照山东师范大学

学位级别：硕士

过氧亚硝酸根(ONOO)是一种重要的活性氧,由一氧化氮(NO)和超氧阴离子自由基(O)反应生成。ONOO能够帮助机体杀死侵入的病原体,在宿主免疫反应中发挥重要作用。此外,ONOO可作为信号分子,参与细胞信号传导过程。然而,由于具有强氧化性和亲... 详细信息

过氧亚硝酸根(ONOO)是一种重要的活性氧,由一氧化氮(NO)和超氧阴离子自由基(O)反应生成。ONOO能够帮助机体杀死侵入的病原体,在宿主免疫反应中发挥重要作用。此外,ONOO可作为信号分子,参与细胞信号传导过程。然而,由于具有强氧化性和亲核性,ONOO能够与机体内的多种生物组分(包括蛋白质、脂质以及核酸等)发生反应,使其结构改变、功能失调,最终导致细胞凋亡或坏死。越来越多的研究表明,ONOO与众多疾病的发生发展密切关联,如神经退行性疾病、慢性炎症、缺血再灌注损伤、自身免疫疾病和癌症等。因此,研究ONOO在细胞及体内的产生、分布及浓度变化,对于阐明其生理和病理学作用机制,对于相关疾病的诊断、治疗及发病机制研究,具有重要意义。基于探针的荧光成像技术能够对细胞及活体中的ONOO进行原位荧光成像检测,是研究ONOO相关化学生物学和病理学的有效工具。虽然研究人员发展了多种ONOO荧光探针,由于(1)缺乏高选择性识别基团,(2)现有探针结构复杂、合成困难、产率低,(3)缺少通用型设计策略,目前ONOO的选择性识别与生物成像仍然具有一定的挑战性。本论文基于两类全新的ONOO识别基团(甲酰胺和内酰胺),构建了两个系列的新型分子荧光探针(FA系列和LT系列),用于细胞及活体内ONOO的原位荧光成像,从而建立了病理学过程中ONOO浓度波动的实时荧光检测方法。具体研究工作如下:(一)将甲酰胺作为ONOO的新型识别基团。本论文采用四种常见的氨基荧光团(香豆素、氨基萘、萘酰亚胺和苯并吩噁嗪),通过一步甲酰化反应,分别制备出含有甲酰胺基团的四种荧光探针(FA-Blue,FA-Green,FA-Yellow和FA-Red)。研究发现,四种探针均能与ONOO反应,导致酰胺键断裂,释放出相应的氨基荧光团,分别发出蓝色、绿色、黄色和红色荧光,探针响应迅速,选择性好,灵敏度高,且能对活细胞内的ONOO进行原位荧光成像。此外,采用探针FA-Yellow,经双光子荧光成像和流式细胞分析,我们发现百草枯处理的细胞及小鼠主要脏器(心脏、肝脏、肺和肾脏)内ONOO水平显著升高,推测ONOO可能是百草枯诱发器官损伤等毒性效应的重要因素。结果表明,ONOO诱发的甲酰胺去甲酰化反应是一种简便、高效、通用的ONOO识别和生物成像策略,将会促进ONOO相关病理生理学的研究进展。(二)将内酰胺作为ONOO的新型识别基团。由两种氨基荧光团(氨基萘和萘酰亚胺)分别与酮基丙二酸二乙酯发生取代-环化反应,制备含有内酰胺结构的分子荧光探针LT-Green和LT-Yellow。研究发现,两种探针均能特异性识别ONOO,引起荧光增强,且响应迅速,灵敏度高。此外,两种探针均能够对活细胞内的ONOO进行双光子荧光成像。探针与ONOO的反应机理以及探针的生物学应用正在进一步研究之中。综上所述,本论文分别以甲酰胺和内酰胺作为ONOO识别基团,发展了两类分子荧光探针。两类探针均能够快速响应ONOO,具有较高的灵敏度和选择性,能够用于化学体系中ONOO的荧光检测。此外,探针能够用于监测细胞及动物模型中ONOO的产生、分布及浓度变化,为ONOO病理生理学及相关疾病的发病机制研究提供了高效的原位荧光成像工具。

关键词：活性氧过氧亚硝酸根新识别基团荧光探针

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基于新的识别基团构建分子荧光探针

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作者：李萌萌山东师范大学

学位级别：硕士

小分子硫醇主要包括半胱氨酸(Cys)、同型半胱氨酸(Hcy)和谷胱甘肽(GSH),与人体的生理活动和生命健康密切相关。人体内半胱氨酸水平偏低会导致多种疾病的发生,如皮肤病变、肝损伤、水肿、儿童生长缓慢等。人体内同型半胱氨酸浓度过高则... 详细信息

小分子硫醇主要包括半胱氨酸(Cys)、同型半胱氨酸(Hcy)和谷胱甘肽(GSH),与人体的生理活动和生命健康密切相关。人体内半胱氨酸水平偏低会导致多种疾病的发生,如皮肤病变、肝损伤、水肿、儿童生长缓慢等。人体内同型半胱氨酸浓度过高则是引发阿尔兹海默症、叶酸和维生素B12不足及心血管疾病的重要因素,血浆浓度也与某些先天性疾病和中老年认知障碍有关。谷胱甘肽在维持细胞内的氧化还原平衡、异物代谢、细胞内信号转导及基因调控等方面均起着非常关键的作用。同时,体内谷胱甘肽浓度也与癌症、阿尔兹海默症、心血管疾病等直接相关。苯硫酚在有机合成中具有十分重要的作用,被广泛应用于农药、医药及各种工业品的制备。然而,苯硫酚是一类高毒的污染物,长期接触会对身体造成严重的损害,例如中枢神经系统损伤、心率变快、肌无力、下肢瘫痪、昏迷等,更严重的甚至会造成死亡。作为一种强氧化剂和强亲核试剂,过氧亚硝酸阴离子(ONOO-)可以与蛋白质、铁硫簇、脂类、核酸等各种生物分子发生反应,这些反应的发生最终会导致细胞凋亡或坏死。而且,体内ONOO-水平异常也与许多疾病相关,包括心血管疾病、神经退行性疾病、慢性炎症、缺血-再灌注损伤、糖尿病以及癌症等。另外,ONOO-还能够作为免疫防御因子及信号转导分子发挥积极的生理作用。鉴于硫醇和ONOO-重要的生理功能以及苯硫酚的生理毒性,监测三者在生命体系中的浓度及变化,对于深刻理解其生理功能/毒理机制及相关疾病的病理进程,具有非常重要的意义。基于荧光探针的荧光成像技术具有原位实时监测、对样品无损伤以及时空分辨率高等特点,已发展成为化学生物学、生命分析化学领域监测生理活性物质的重要分析手段。典型的分子荧光探针是由特异性的识别基团连接到如香豆素、荧光素、试卤灵等荧光团上构建而成。一般而言,识别基团决定了荧光探针的反应性与特异性。因此,我们期望研发新的识别基团,从而设计合成具有高灵敏度、高选择性等优越性能的新型分子荧光探针。基于以上思路,本论文主要在以下两方面进行了探索:(一)基于嘧啶基团,采用组合化学策略,筛选并优化了选择性检测硫醇和苯硫酚的荧光探针。在这一过程中,借助组合化学高通量合成及高通量筛选的优势,通过一系列平行合成及快速筛选,首次将嘧啶基团作为硫醇/苯硫酚的识别基团并进行了优化。结果筛选出了分别选择性响应硫醇和苯硫酚的荧光探针Res-Biot和Flu-Pht,并对两者的性能及生物学应用进行了深入研究。实验表明,Res-Biot可用于可视化监测氧化应激与细胞凋亡过程中细胞及活体内硫醇水平的波动。Flu-Pht能够特异性检测细胞内的苯硫酚,而不受细胞内大量存在的硫醇干扰。(二)首次以靛红基团作为ONOO-的识别基团,设计合成新型双光子荧光探针。探针BNI-PN以靛红为识别基团,以萘为双光子荧光团,并连接苯并噻唑使发射波长红移。探针BNI-PN在445 nm处有一很弱的荧光发射,当加入ONOO-后,发射波长红移至498 nm,且荧光强度增强。该探针选择性响应ONOO-,细胞中的其它活性分子如活性氧、活性氮及活性硫等均不干扰。此外,探针BNI-PN能够用于细胞内源性ONOO-的双光子荧光成像检测,且成像效果良好。综上,本论文采用新的识别基团,分别设计合成了检测硫醇、苯硫酚和ONOO-的三种荧光探针。并对探针的选择性、灵敏度、响应机理及生物学应用等进行了系统深入的研究。为上述三种生理活性物质的原位分析监测提供了新的分析手段和工具。

关键词：硫醇苯硫酚过氧亚硝酸阴离子新识别基团荧光探针

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