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人参皂苷rh2及其新型衍生物诱导乳腺癌MCF-7细胞凋亡的分子调控机制

人参皂苷Rh2及其新型衍生物诱导乳腺癌MCF-7细胞凋亡的分子调控机...

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作者：黄景嘉中南大学

学位级别：硕士

人参皂苷g-rh2系人参中提取的达玛烷二醇型皂苷,为人参中具有显著抗癌药理活性的皂苷成分。许多研究证实,g-rh2具有广谱抗肿瘤的药理活性,但其抗肿瘤作用信号转导调控机理仍不甚清楚。本课题组前期研究,以肿瘤细胞分化与凋亡诱导剂筛选... 详细信息

人参皂苷g-rh2系人参中提取的达玛烷二醇型皂苷,为人参中具有显著抗癌药理活性的皂苷成分。许多研究证实,g-rh2具有广谱抗肿瘤的药理活性,但其抗肿瘤作用信号转导调控机理仍不甚清楚。本课题组前期研究,以肿瘤细胞分化与凋亡诱导剂筛选的理想模型——人早幼粒白血病HL-60细胞为模型,运用高通量cDNA微阵列、寡核苷酸芯片等技术,率先鉴定到20(S)-g-rh2抑瘤关键蛋白——肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha, TNFα),并证实其在介导g-rh2诱导凋亡表型中起决定作用。基于g-rh2具有弱的植物雌激素活性,能与雌激素受体相互作用。本研究应用Western blotting和microRNA芯片等技术,进一步揭示了雌激素受体在介导g-rh2及其新型衍生物激活TNFα诱导乳腺癌MCF-7细胞凋亡中的作用。初步探讨了g-rh2对乳腺癌MCF-7细胞microRNA表达谱改变的影响。结果显示：(1)g-rh2(0、35、40和45μM)呈浓度依赖性下调MCF-7细胞ERa表达,上调ERp的表达,进而上调TNFα的表达。ERα拮抗剂(1μM ICI182,780)和ERβ拮抗剂(10μM PHTPP)联用,TNFα对g-rh2作用不应答,即能明显阻断g-rh2激活TNFα的表达。ICI182,780与g-rh2能协同拮抗ERa表达,但ICI1 82,780对ERp表达无影响。此外,g-rh2能呈浓度和时间依赖性诱导MCF-7细胞凋亡。(2) 45μM g-rh2作用乳腺癌MCF-7细胞48 h后,123个microRNAs差异表达明显。其中40个microRNAs差异表达上调,其中hsa-miR-29b作用的靶基因涉及雌激素受体ERa;83个microRNAs差异表达下调,其中hsa-miR-33b调控的靶包括TNFα受体、TNFα诱导蛋白6。(3)新型20(S)-g-rh2衍生物：20(S)-原人参二醇-12β-2-N,N-二甲基乙酸酯(0、10、15和20μM))呈浓度依赖性下调乳腺癌MCF-7细胞ERa表达,上调ERp的表达,进而上调TNFα的表达,与20(S)-g-rh2抗肿瘤作用调控ERα/ERβ-TNFα信号通路一致。其抑瘤活性(IC50=17.48μM)比g-rh2(IC50=45μM)更强。本研究结果表明,ERa和／或ERp主要介导了g-rh2激活TNFα表达并诱导乳腺癌MCF-7细胞凋亡;差异表达hsa-miR-29b和hsa-miR-33b microRNA分子可能参与了对雌激素受体ERa及TNFα受体、TNFα诱导蛋白6的调控,进而介导g-rh2诱导的肿瘤细胞凋亡效应;通过在12位引入胺基侧链,成功获得了比20(S)-g-rh2抗肿瘤活性更强、靶向活化乳腺癌MCF-7细胞ERα/ERβ-TNFα通路的新型20(S)g-rh2衍生物：20(S)-原人参二醇-12β-2＇-N,N-二甲基乙酸酯。

关键词：人参皂苷rh2 新型g-rh2衍生物乳腺癌MCF-7细胞 ERs-TNFα信号通路 microRNA表达谱细胞凋亡

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