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Ni催化2，2'-联苯二甲酸及其新型抗肿瘤活性Pt（Ⅱ）络合物合成研究

Ni催化2，2'-联苯二甲酸及其新型抗肿瘤活性Pt（Ⅱ）络合物合成研...

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作者：赵博伟湖南大学

学位级别：硕士

2,2?-联苯二甲酸类化合物在医药、发光材料、荧光探针等多个研究领域取得了广泛应用。在发光材料领域,羧基的配位能力使得2,2?-联苯二甲酸化合物可与过渡金属和稀土元素形成二羧酸配位的螯合物以提高稀土元素发光的亮度和强度。在药物... 详细信息

2,2?-联苯二甲酸类化合物在医药、发光材料、荧光探针等多个研究领域取得了广泛应用。在发光材料领域,羧基的配位能力使得2,2?-联苯二甲酸化合物可与过渡金属和稀土元素形成二羧酸配位的螯合物以提高稀土元素发光的亮度和强度。在药物研发领域,它们被用作医药合成的中间体。其中,在铂类药物方面,自顺铂于1978年在美国上市之后,该领域得到了系统性研究,已发展出多个铂类药物。经历了40多年的发展,铂类药物作为化疗药物已经在胃癌、卵巢癌、肺癌、膀胱癌、头颈部肿瘤等癌症的治疗中广泛应用。但铂类药物存在神经毒性等副作用和耐药等问题,因此发展新型铂类药物具有突出的临床应用价值。2,2?-联苯二甲酸作为配体也已被用于Pt（Ⅱ）络合物的构建,但由于水溶性、可用二酸类配体数量少和合成难度高等问题阻碍了新型铂类药物的进一步研发。因此,发展高效构建2,2?-联苯二甲酸及其Pt（Ⅱ）络合物的新方法具有重要基础研究意义和潜在应用价值。经典的Ullmann反应通过过渡金属Cu实现了芳香卤代烃的自偶联,生成C-C键偶联产物,但反应通常需要在高温下进行。此外,随着对该反应研究的不断深入进行,已发展出温和条件下、过渡金属Ni和Pd催化的C-C键偶联反应。例如,Goo?en教授课题组报道了过渡金属催化和电化学协同的C-C键偶联反应用于2,2?-联苯二甲酸酯化合物合成,但该反应以羧酸酯为起始反应物,需要对产物进行脱保护才能得到二羧酸化合物。基于上述研究背景,我们设想能否通过对反应条件的精细调控发展出一种无需上保护/脱保护操作的2,2?-联苯二甲酸化合物高选择性构建新策略。我们通过Ni催化的还原偶联反应高效构建了2,2?-联苯二甲酸及其衍生物,并将产物应用于新型Pt（Ⅱ）类化合物的合成,获得了一系列具有突出抗肿瘤活性的Pt（Ⅱ）试剂,为具有新型结构的Pt（Ⅱ）类药物研发提供了新方法和核心技术。（1）我们首先选取2-溴苯甲酸作为模板底物,通过过渡金属Ni催化的还原偶联反应实现了2,2?-联苯二甲酸的高效合成。经过系统性的条件筛选,确定了最优反应条件为:以Ni Cl·dme（8 mol%）作为催化剂、6,6'-二甲基-2,2?-联吡啶（16 mol%）作为配体、Mn（1.5 equiv）作为还原剂、KO~tBu（1.1 equiv）作为碱、DMF（1.5 m L）作为溶剂在85℃下反应2 h。其次,研究了底物的普适性,并考察了不同的离去基团、苯环上不同的吸电子、给电子基团以及不同官能团耐受性,扩展得到了50个2,2?-联苯二甲酸衍生物。最后,研究了该反应的机理,通过合成Ni（0）和Ni（Ⅱ）配合物验证了该反应可能涉及这两个中间体。自由基捕获实验验证了该反应可能不经过自由基历程。（2）我们利用羧酸根的配位作用,将2,2?-联苯二甲酸及其衍生物与Pt（Ⅱ）配位合成了23个新型Pt（Ⅱ）抗肿瘤试剂。并以Hep G2和HT29肿瘤细胞为细胞模型,探究了这些新试剂的抗肿瘤活性。实验结果表明Pt-2e化合物在23个新型Pt（Ⅱ）抗肿瘤试剂中对Hep G2细胞有最强的细胞毒性,其IC与奥沙利铂接近,是一种有潜力癌症治疗试剂。在这些新型Pt（Ⅱ）化合物中,Pt-2e的细胞毒性最强可能是因为连接了PEG基团,具有较好的水溶性,使其能更好内吞进入细胞,发挥细胞毒性作用。以HT29为实验细胞对这23个Pt（Ⅱ）抗肿瘤试剂进行细胞毒性的研究。实验结果表明,我们合成的部分新型铂类化合物对HT29细胞具有良好的细胞毒性,其中以Pt-2b、Pt-2e、Pt-2f、Pt-2h、Pt-2i、Pt-2l和Pt-2n化合物对HT29细胞尤为突出。通过HT29细胞的凋亡实验探究结果表明,Pt-2h和Pt-2i均能在时间为24小时、化合物浓度为40μM浓度下高效诱导癌症细胞凋亡。通过共聚焦成像技术对HT29活细胞进行共聚焦成像研究,钙黄绿素AM染色HT29活细胞。实验结果表明,Pt-2h具有比Pt-2i更加优异的癌症细胞杀伤能力。我们发展了一种过渡金属Ni催化卤代芳香羧酸化合物的还原偶联反应,并高效地构建了具有对称结构的2,2?-联苯二甲酸及其衍生物,该反应具有反应条件温和、底物普适性广、化学选择性高等优点。另外,将2,2?-联苯二甲酸及其衍生物和Pt（Ⅱ）配位后得到了部分新型Pt（Ⅱ）抗肿瘤试剂,并验证了其对肝癌和人结肠癌细胞具有优异的抗肿瘤活性。

关键词： Ni催化还原偶联反应构建C-C键 2,2?-联苯二甲酸新型铂类化合物

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