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HIV-1整合酶链转移抑制剂的QSAR研究与分子设计

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南京理工大学学报 2021年第6期45卷 716-721页

作者：陈艳冯惠周俊堵锡华徐州工程学院材料与化学工程学院江苏徐州221018

为了研究人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)整合酶链转移抑制剂(INSTIs)抑制活性的定量构效关系(QSAR),从而获得活性更好的抑制剂,基于拓扑理论,计算了32种INSTIs分子的电拓扑状态指数(Ei)和电性距离矢量(Mj)。通过最佳变量子集回归(LBR)方法... 详细信息

为了研究人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)整合酶链转移抑制剂(INSTIs)抑制活性的定量构效关系(QSAR),从而获得活性更好的抑制剂,基于拓扑理论,计算了32种INSTIs分子的电拓扑状态指数(Ei)和电性距离矢量(Mj)。通过最佳变量子集回归(LBR)方法建立了化合物抑制活性的六元(M57,M14,E7,E13,E21,M36)QSAR模型。以模型中的6个参数为人工神经网络输入层构建反向传播(BP)算法模型,设定6∶2∶1的网络结构,相关系数R2由多元线性回归的0.946提升到0.992。分析模型的6个变量可知,影响INSTIs抑制活性的主要结构片段是>N—、—N—、—C—、—X、—C抑制活性的新化合物。

关键词：人类免疫缺陷病毒1型整合酶链转移抑制剂抑制活性定量构效关系分子设计电拓扑状态指数电性距离矢量最佳变量子集回归

HIV-1整合酶链转移抑制剂的3D-QSAR、分子对接和分子动力学模拟研究

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化学通报 2019年第7期82卷 642-648页

作者：刘冬琳刘鹰翔李耿马玉卓曾巧玲广州中医药大学中药学院广州510006 广东药科大学药学院广州510006

为了获得高活性、结构新颖的整合酶链转移(INST)抑制剂,本文采用Co MFA和Co MSIA两种方法对32个萘啶类INST抑制剂进行了三维定量构效关系研究,并建立了相关模型,其交叉验证系数分别为q^2=0.809和q^2=0.816,拟合验证系数分别为r^2=0.998... 详细信息

为了获得高活性、结构新颖的整合酶链转移(INST)抑制剂,本文采用Co MFA和Co MSIA两种方法对32个萘啶类INST抑制剂进行了三维定量构效关系研究,并建立了相关模型,其交叉验证系数分别为q^2=0.809和q^2=0.816,拟合验证系数分别为r^2=0.998和r^2=0.981,表明所建立的模型是可靠的且具有一定的预测能力。利用分子对接探讨小分子化合物与INST蛋白的相互作用模式,结果表明,萘啶类化合物主要通过疏水作用和氢键作用与INSTIs蛋白结合。最后通过分子动力学模拟进一步验证对接结果发现,对接的结合模式与分子动力学模拟得到的结果是一致的。本研究获得的综合模型和推论可以为开发有效的HIV INSTIs提供重要的理论信息。

关键词：整合酶链转移抑制剂三维定量构效关系分子对接分子动力学模拟

HIV-1整合酶链转移抑制剂的3D-QSAR、分子对接和分子动力学模拟研究

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HIV-1整合酶链转移抑制剂的3D-QSAR、分子对接和分子动力学模拟研...

作者：刘冬琳广州中医药大学

学位级别：硕士

目的:人类免疫缺陷病毒（艾滋病毒）是一种逆转录病毒,它感染人类免疫系统细胞,摧毁或损害其功能并最终导致获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）。HIV整合酶是治疗艾滋病的重要靶标。目前临床上治疗这一疾病的药物是第一代整合酶链转移抑制... 详细信息

目的:人类免疫缺陷病毒（艾滋病毒）是一种逆转录病毒,它感染人类免疫系统细胞,摧毁或损害其功能并最终导致获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）。HIV整合酶是治疗艾滋病的重要靶标。目前临床上治疗这一疾病的药物是第一代整合酶链转移抑制剂拉替拉韦（raltegravir,RAL）、埃替拉韦（elvitegravir,EVG）和第二代多替拉韦（dolutegravir,DTG）。尽管目前的药物治疗方案非常有效,但仍然存在长期毒性问题。由于交叉耐药性和机制类型的发展和耐受性差,因此,需要寻找对抗病毒具有活性并且长期使用更安全的新药。计算化学已发展成为合理药物设计的重要贡献者。定量构效关系（QSAR）导致化学结构和生物活性之间的定量相关性。本论文从萘啶类和吲哚类化合物出发,采用分子对接和分子动力学模拟的方法探讨两类化合物与整合酶的结合模式和相互作用机制,从而为合理的设计整合酶链转移抑制剂提供新的思路。利用CoMFA和CoMSIA方法构建三维定量构效关系模型。通过分析已建立的模型获得化合物结构与活性之间的关系,在这基础上指导对化合物进行结构优化。方法:本论文首先采用分子对接和分子动力学模拟方法探索这化合物化合物与靶蛋白的结合模式和相互作用机制,再利用三维定量构效关系方法构建CoMFA和CoMSIA模型,通过分析建立的模型获得化合物结构与活性之间的关系。结论:通过建立的可靠、稳定的CoMFA和CoMSIA模型,我们得到了影响这些化合物生物活性的关键结构,通过分析CoMFA模型的等势图我们获得引入不同体积大小的基团对化合物活性的影响,分析CoMSIA模型的等势图,我们得到了疏水作用和氢键相互作用对于化合物活性的影响。再通过分子对接获得化合物与蛋白的结合模式和结合口袋,得到维持化合物与INSTIs蛋白结合稳定性的关键氨基酸,同时进一步说明疏水作用与氢键相互作用的重要性,最后利用分子动力学模拟进一步验证对接结果。本文共分为5章:论文的第一章主要概述了 HIV的发病机制和病因、HIV整合酶的结构、活性位点及其催化机制,以及整合酶链转移抑制剂的研究概况。在此基础上,我们也对萘啶类和吲哚类抑制剂活性的研究进展进行了阐述。论文的第二章概述了本研究中所使用的计算化学方法,包括分子对接、分子动力学模拟和三维定量构效关系模型的构建方法。论文的第三章主要采用分子对接方法研究了 64个萘啶类化合物。探讨了萘啶类化合物与靶标蛋白的相互结合模式和作用机制,利用分子动力学模拟进一步验证分子对接。分子动力学模拟及结合自由能计算结果表明,AsP128和Glu221分别与萘啶类化合物母核上羰基的氧原子形成氢键相互作用,化合物母核上6位取代的酯基氧原子分别与氨基酸残基Tyr212和Gln186形成氢键相互作用。论文的第四章选用CoMFA和CoMSIA方法对64个萘啶类化合物进行三维定量构效关系研究。我们建立了稳定可靠的CoMFA和CoMSIA模型,并对这些模型的势能图进行分析,得到化合物与活性之间的关系。希望为设计高抗病毒活性和低毒性的整合酶抑制剂提供有用的信息。论文第五章主要利用分子对接和分子动力学模拟对25个吲哚类化合进行探索研究,探索这一类化合物与靶蛋白之间的相互作用。获得影响配体与受体结合稳定性的关键氨基酸,最后,对本研究做出了总结与展望。

关键词：整合酶链转移抑制剂三维定量构效关系分子对接分子动力学模拟

影响1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺类HIV整合酶链转移抑制剂抗整合酶链转移活性的主要因素

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武警医学 2022年第5期33卷 390-394,398页

作者：康家雄李爱秀靳玉瑞武警四川总队医院药剂科乐山614000 武警后勤学院基础部药物设计实验室天津300309 天津市职业与环境危害防治重点实验室 300309

目的探讨影响1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺类HIV整合酶链转移抑制剂(integrase strand transfer inhibitors,INSTIs)抗整合酶链转移(integrase strand transfer,INST)活性的主要微观结构因素。方法采用遗传函数逼近法构建了10个1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺类INSTIs的二维定量构效关系(2d-quantitative structure-activity relationship,2D-QSAR)模型,从中优选出最优模型,并据此探析影响抑制剂抗INST活性的主要微观结构因素。结果最优2D-QSAR模型的非交叉验证相关系数R^(2)为0.8555,留一法交叉验证相关系数Q^(2)_(loo)为0.7761,外部交互验证相关系数R^(2)_(e xt)为0.94,表明所建模型具有较好的统计学意义和稳定性。结论1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺类INSTIs的抗INST活性主要与描述符JX、Dipole_mag、Jurs_PNS A_1和Strain_Energy相关,可为抑制剂的进一步合理设计提供理论依据。

关键词： 1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺人类免疫缺陷病毒整合酶链转移抑制剂遗传函数逼近法二维定量构效关系

第二代整合酶链转移抑制剂dolutegravir

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上海医药 2014年第21期35卷 24-27页

作者：孙建军沈银忠卢洪洲上海市(复旦大学附属)公共卫生临床中心感染一科上海201508 复旦大学附属华山医院感染病科上海200040

dolutegravir是第二代整合酶链转移抑制剂。与第一代整合酶链转移抑制剂相比，dolutegravir具有更高的耐药发展屏障，可一天1次给药。对已产生对拉替拉韦和elvitegravir耐药的人免疫缺陷病毒感染患者，仍可使用dolutegravir。但用药频... 详细信息

dolutegravir是第二代整合酶链转移抑制剂。与第一代整合酶链转移抑制剂相比，dolutegravir具有更高的耐药发展屏障，可一天1次给药。对已产生对拉替拉韦和elvitegravir耐药的人免疫缺陷病毒感染患者，仍可使用dolutegravir。但用药频率调整为一天2次。dolutegravir用于肝、肾功能损害患者时不需剂量调整。在临床试验中，dolutegravir治疗的最常见不良反应是失眠和头痛，发生率均为2％一3％。作为一种新的整合酶链转移抑制剂，dolutegravir具有疗效显著、耐受性好的特点。

关键词： dolutegravir 整合酶链转移抑制剂不良反应

喹诺酮二酮酸类HIV整合酶抑制剂的计算机辅助药物设计研究

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喹诺酮二酮酸类HIV整合酶抑制剂的计算机辅助药物设计研究

作者：罗宇明上海应用技术大学

学位级别：硕士

获得性免疫缺陷综合症即艾滋病是一种对人类健康构成严重威胁的疾病。艾滋病病毒将人体免疫系统中最重要的CD4T淋巴细胞作为主要攻击目标,大量破坏该细胞,使人体丧失免疫功能。HIV整合酶对艾滋病病毒复制起到至关重要的作用,因此是治疗... 详细信息

获得性免疫缺陷综合症即艾滋病是一种对人类健康构成严重威胁的疾病。艾滋病病毒将人体免疫系统中最重要的CD4T淋巴细胞作为主要攻击目标,大量破坏该细胞,使人体丧失免疫功能。HIV整合酶对艾滋病病毒复制起到至关重要的作用,因此是治疗艾滋病的重要靶点。在本文中,我们使用计算机辅助药物设计工具研究了 37个喹诺酮二酮酸衍生物作为HIV整合酶链转移抑制剂,包括三维定量构效关系,药效团和分子对接模拟。我们使用了三种叠合规则构建了不同的三维定量构效关系模型,都显示出了具有统计学意义的参数(q2> 0.5, r2>0.9),表明其具有良好的活性预测能力。最佳CoMFA(比较分子场分析)模型得到的q2 = 0.817和r2=0.961,最佳CoMSIA (比较分子相似性指数分析)模型得到的q2 = 0.742和r2=0.967。我们使用了三维等势图来构建可视化的模型,其立体场,静电场,疏水场结论对化合物的生理活性起到了决定性作用。药效团模型被用来对比寻找整合酶抑制剂的共同特征药效团,其结果表明化合物母体结构的重要性。此外,分子对接解释了化合物和整合酶在活性位点之间的相互作用,更有利于了解苯环上的取代基对化合物活性影响及二酮酸部位对活性的重要性。最后我们根据三维定量构效关系模型结果与分子对接结果设计了两个新的化合物并进行活性预测,这些工作对新的整合酶抑制剂发现提供了一定的理论指导。

关键词：三维定量构效关系分子对接整合酶链转移抑制剂药效团建模

两种不同高效抗反转录病毒治疗方案对艾滋病的疗效比较

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武汉大学学报（医学版） 2023年第8期44卷 967-973页

作者：苏志颖李倩陈果张晓霞陈铁龙杨蓉蓉熊勇武汉大学中南医院感染科湖北武汉430071

目的:分析含整合酶链转移抑制剂(INSTIs)和不含INSTIs的高效联合抗反转录病毒治疗(HAART)初始方案在治疗HIV/AIDS患者1年的疗效和安全性差异。方法:选取2018年11月至2020年10月在武汉大学中南医院感染科门诊就诊的274例HIV/AIDS患者为... 详细信息

目的:分析含整合酶链转移抑制剂(INSTIs)和不含INSTIs的高效联合抗反转录病毒治疗(HAART)初始方案在治疗HIV/AIDS患者1年的疗效和安全性差异。方法:选取2018年11月至2020年10月在武汉大学中南医院感染科门诊就诊的274例HIV/AIDS患者为研究对象,进行回顾性分析。根据治疗方案中是否含有INSTIs分为含INSTIs组(45例)和不含INSTIs组(229例)。对两组患者进行倾向性评分匹配(PSM)分析,比较两组患者治疗1年后的CD4+T细胞和HIV-RNA水平以及安全性。结果:治疗1年时,含INSTIs组和不含INSTIs组的CD4^(+)T细胞计数水平差异无统计学意义[389(168, 533)个/μL vs 344(213.5, 520.5)个/μL,P=0.736];两组的CD4^(+)T细胞计数较基线显著升高(均P0.05)。治疗1年时,两组的白细胞和血红蛋白水平的异常发生率较基线显著降低(均P转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平的异常发生率分别由基线的26.7%和28.9%降至4.4%和2.2%,差异均有统计学意义(均P<0.05);不含INSTIs组的总胆固醇水平的异常发生率由基线的7.0%升至18.3%,差异有统计学意义(P=0.010)。结论:治疗1年时,含INSTI的HAART初始方案在快速升高CD4^(+)T细胞方面有一定优势,且安全性良好。病情需要尽早恢复免疫功能的HIV/AIDS患者,初治方案可优先考虑含INSTIs的HAART方案。

关键词：人类免疫缺陷病毒艾滋病高效联合抗反转录病毒治疗整合酶链转移抑制剂

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接受不同抗逆转录病毒治疗方案的HIV感染者血浆中可溶性炎症标志物水平差异研究

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中国性科学 2024年第3期33卷 131-135页

作者：李义福苏乙花苏民海南省中医院输血科海口570203

目的探究接受不同抗逆转录病毒治疗(ART)方案的人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者血浆中可溶性炎症标志物表达水平的差异。方法选取2019年6月至2021年6月于海南省中医院就诊的初诊HIV感染者100例,随机将患者分为非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI... 详细信息

目的探究接受不同抗逆转录病毒治疗(ART)方案的人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者血浆中可溶性炎症标志物表达水平的差异。方法选取2019年6月至2021年6月于海南省中医院就诊的初诊HIV感染者100例,随机将患者分为非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)组和整合酶链转移抑制剂(INSTI)组,各50例。所有患者基础用药为恩曲他滨替诺福韦片,NNRTI组患者联用依非韦伦片,INSTI组患者联用拉替拉韦钾片。分别于治疗前及治疗6个月后随访,比较两组患者血生化指标、T细胞计数、病毒学指标、炎性细胞因子表达。结果治疗6个月后两组患者血生化指标、T细胞计数、病毒学指标及血浆炎性细胞因子表达水平较治疗前均有显著差异(P抑制病毒效果显著。

关键词：人类免疫缺陷病毒抗逆转录病毒治疗非核苷类逆转录酶抑制剂整合酶链转移抑制剂炎性细胞因子