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姜黄素增强食管癌Eca-109裸鼠异位移植瘤放射敏感性的作用及机制初步研究

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姜黄素增强食管癌Eca-109裸鼠异位移植瘤放射敏感性的作用及机制...

作者：江晓虹青岛大学

学位级别：硕士

目的:食管癌是人类常见的消化道恶性肿瘤,发病率和致死率都居于世界前列,且有逐年增加的趋势,由于早期诊断困难,侵袭性高,预后较差。在我国,目前的研究表明,食管鳞状细胞癌(ESSC)是最常见的病理类型。食管恶性肿瘤的治疗中,放射治疗是... 详细信息

目的:食管癌是人类常见的消化道恶性肿瘤,发病率和致死率都居于世界前列,且有逐年增加的趋势,由于早期诊断困难,侵袭性高,预后较差。在我国,目前的研究表明,食管鳞状细胞癌(ESSC)是最常见的病理类型。食管恶性肿瘤的治疗中,放射治疗是一种改善局部控制情况、延长生存期、提高生存质量的有效局部治疗手段,但尽管放疗技术不断发展,食管癌放疗的疗效仍差强人意。所以,找到一种有效的放疗增敏剂,在同等剂量条件下达到更好的抑瘤作用,减少周围组织损伤至关重要。姜黄素是一种二酮类中药单体,来自于郁金、姜黄、菖蒲等植物的根茎,在多种肿瘤的体内外实验中,都被验证有放疗增敏作用。本研究构建食管癌Eca-109细胞在裸鼠的皮下移植瘤模型,分组后给予姜黄素和放射治疗,观察干预后肿瘤生长情况,检测肿瘤细胞凋亡率及组织中NF-κB、TNF、Akt等蛋白的表达情况,在体内条件下验证姜黄素在食管癌放疗中的增敏作用,并初步探索其增敏机制。方法:饲养20只裸鼠,将人食管癌Eca-109细胞注射于裸鼠皮下,建立异位移植瘤模型,待移植瘤平均最大径长至6±0.3mm时,将荷瘤裸鼠随机分为4组,分别给予如下处理:A(对照组):0.9%Na Cl溶液经口灌胃给药,剂量为20ml/kg/d;B(单纯姜黄素组):10mg/ml姜黄素溶液经口灌胃给药,剂量为200mg/kg/d;C(单纯放疗组):0.9%Na Cl溶液20ml/kg/d经口灌胃给药,处理10天后对皮下移植瘤给予6MV-X线单次4Gy局部照射;D(放疗+姜黄素组):10mg/ml姜黄素溶液200mg/kg/d经口灌胃给药,成瘤10天后对皮下移植瘤给予6MV-X线单次4Gy局部照射。干预过程中测量并记录各组裸鼠体重变化、移植瘤长短径,计算各组肿瘤体积和各干预措施的抑瘤率,绘制移植瘤生长曲线,放疗后7天处死裸鼠,剥离皮下肿瘤组织,测量肿瘤体积、重量,采用流式细胞术检测肿瘤细胞凋亡率及线粒体膜电位,Western blot技术分析各组NF-κB、TNF、AKT表达情况。应用Graphpad prism 7软件对所测数据进行统计学分析。结果:1.接受放疗后,C、D组体重均下降,体重变化曲线示D组体重回升较C组明显。各干预组平均肿瘤体积和重量均较对照组下降,除A组与B组肿瘤体积差异无统计学意义外(P>0.05),其余各组间差异均有统计学意义(P0.05)。3.D组NF-κB表达低于C组,差异有统计学意义(P0.05)。结论:姜黄素对食管癌Eca-109皮下移植瘤生长有抑制作用,且能显著提高皮下移植瘤的放射敏感性。其机制除了促进食管癌Eca-109移植瘤放疗后细胞的凋亡外,还可能与抑制NF-κB表达,从而抑制下游基因转录有关。

关键词：姜黄素食管癌放疗抵抗放射增敏剂

PTEN通过抑制EMT表型及VM形成进而逆转胰腺癌细胞吉西他滨耐药性、放射抵抗的实验研究

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PTEN通过抑制EMT表型及VM形成进而逆转胰腺癌细胞吉西他滨耐药性...

作者：韦春密中国医科大学

学位级别：硕士

目的:本实验旨在研究胰腺癌细胞发生吉西他滨耐药、放射抵抗是否与PTEN基因缺失、细胞EMT（Epithelial mesenchymal transition,上皮间充质转化）表型以及VM（Vasculogenic mimicry,血管生成拟态）形成相关,以及验证PTEN表达能否通过抑... 详细信息

目的:本实验旨在研究胰腺癌细胞发生吉西他滨耐药、放射抵抗是否与PTEN基因缺失、细胞EMT（Epithelial mesenchymal transition,上皮间充质转化）表型以及VM（Vasculogenic mimicry,血管生成拟态）形成相关,以及验证PTEN表达能否通过抑制EMT/VM逆转其耐药、放射抗拒现象,评估其对细胞迁移侵袭、细胞增殖、细胞周期的影响,并探讨其中作用机制是否与ZEB1、PDCD6相关。材料方法:我们采用间断梯度浓度的吉西他滨（Gemcitabine,GEM）诱导Miapaca2、Panc1建立吉西他滨耐药细胞株mGR（Miapaca2-GEM-resistant）、pGR（Panc1-GEM-resistant）,另外通过给予单次4Gy,总剂量为40Gy的X线照射量诱导建立胰腺癌放射抵抗细胞株mRR（Miapaca2-Radio-resistant）、pRR（Panc1-Radio-resistant）;MTT实验及集落克隆形成实验分别被用于检测细胞的吉西他滨敏感性或放射敏感性。通过计算48h划痕愈合比率及transwell小室24h穿膜数来检测细胞的迁移侵袭能力以分析其EMT表型转化程度,基质胶小管形成实验则用于观察基质胶中小管样结构形成数量以检测细胞VM发生情况。蛋白免疫印法（Western Blot,WB）检测各组细胞中的PTEN,ZEB1,PDCD6,EMT上皮表型标志蛋白E-cadherin、间质型标志蛋白Vimentin,VM标记蛋白VE-cadherin、MMP9的表达水平改变。通过CCK8实验检测细胞增殖速度改变;收集经4Gy照射或经吉西他滨预处理24h后的细胞用于检测各组细胞周期分布变化。结果:数据显示Miapaca2、Panc1细胞的IC50值分别为0.49±0.17μM、0.85±0.36μM,平均致死剂量D0值分别为1.74±0.33Gy、1.57±0.24Gy,耐药细胞mGR、pGR的IC50值分别为106.90±30.37μM、164.71±41.95μM,其耐药系数分别为218、194;放射抵抗细胞mRR、pRR的D0值分别为4.77±0.71Gy、4.23±0.58Gy,放射抵抗倍数分别为2.74、2.69。划痕及transwell实验结果提示,抗性细胞mGR、mRR、pGR、pRR的侵袭迁移能力明显增强,且基质胶中小管样结构形成增多,这表示放射抵抗细胞和耐药细胞发生了EMT转化及VM形成增强。WB结果提示抗性组细胞PTEN、PDCD6、E-cadherin蛋白表达下降,而ZEB1、Vimentin、VE-cadherin及MMP9蛋白水平有所上升。增强抗性细胞的PTEN基因表达后,mGR+、mRR+、pGR+、pRR+细胞的PDCD6、E-cadherin表达增强,而ZEB1、Vimentin、VE-cadherin及MMP9则表达下调;同时mGR+、pGR+的IC50值也减小至41.26±9.61uM、59.64±26.31uM,mRR+、pRR+的D0值分别降为2.20±0.41Gy、2.32±0.36Gy。另外,mGR、pGR及mRR、pRR的增殖速度较亲本细胞有所增加,上调其PTEN表达后,mGR+、pGR+及mRR+、pRR+细胞生长、增殖速度出现一定下降;另外,周期检测结果显示,与亲本细胞相比,mGR、pGR经吉西他滨处理后S期细胞分布更少;而mRR、pRR经4Gy照射后G2/M期细胞分布较少;增强PTEN基因表达后,mGR+、pGR+细胞s期分布增多;mRR+、pRR+细胞G2/M期细胞分布增加。结论:PTEN基因表达下调、细胞EMT转化及VM形成是胰腺癌细胞产生吉西他滨耐受、放疗抵抗的重要原因;增强PTEN基因表达可以抑制细胞EMT及VM形成从而逆转胰腺癌细胞的耐药性和放射抵抗,并且ZEB1及PDCD6基因也同时参与了这一过程的调控。另外,细胞增殖、周期分布的改变也是胰腺癌细胞产生抗性的重要影响因素。

关键词： PTEN 胰腺癌 EMT VM 耐药放疗抵抗

LRP16对HeLa细胞的放化疗敏感性的影响及其机制

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LRP16对HeLa细胞的放化疗敏感性的影响及其机制

作者：段玉坤中国人民解放军医学院

学位级别：硕士

DNA损伤是对于细胞稳定性和基因完整性的主要威胁之一。细胞的损伤应答机制对于细胞的存活和防止肿瘤的形成非常重要。DNA损伤常涉及多种应答方式,包括有DNA损伤修复,细胞周期关卡,凋亡通路等。在各种DNA损伤形式中,DNA双链损伤（DNA do... 详细信息

DNA损伤是对于细胞稳定性和基因完整性的主要威胁之一。细胞的损伤应答机制对于细胞的存活和防止肿瘤的形成非常重要。DNA损伤常涉及多种应答方式,包括有DNA损伤修复,细胞周期关卡,凋亡通路等。在各种DNA损伤形式中,DNA双链损伤（DNA double-strand breaks,DSB）最具细胞毒性作用,可由电离辐射（ionizing radiation, IR）、拓扑异构酶Ⅰ或Ⅱ的抑制剂,和代谢过程中形成的氧自由基等诱导发生。LRP16属于Macro domain家族蛋白成员之一,研究证实它与多种肿瘤细胞的放化疗抵抗有关。本室先前的结果证实内源性的LRP16与NF-κB的亚单位之一p65之间有相互作用,在TNF-α存在条件下,抑制LRP16内源性表达,可以显著抑制NF-κB的转录活性。我们主要研究在电离辐射（IR）和依托泊苷（ETO）诱导条件下,LRP16对细胞的放化疗抵抗的调控作用。方法：首先,通过单细胞凝胶电泳（SCGE）实验检测LRP16对于DNA损伤的作用,进一步采用流式细胞术检测γH2AX的表达水平来验证LRP16对DNA损伤的作用。之后分别通过CCK-8法和AnnexinV标记与流式细胞计数的方法检测了LRP16对细胞活力和凋亡的影响。最后通过RT-PCR法检测NF-KB下游靶基因的转录水平。结果：LRP16表达的增加下调了电离辐射和依托泊苷诱导的HeLa细胞损伤程度,抑制了DNA损伤修复;LRP16能够抑制IR和ETO诱导的细胞毒性作用;在抑制内源性LRP16的表达条件下,细胞的凋亡率显著增加;但过表达LRP16时,存在细胞种类差异,并且对不同损伤诱导因子作用下,对其凋亡率的影响也存在差异。通过RNA干扰技术沉默HeLa细胞中内源性LRP16的表达可以降低NF-κB的转录活性,下调了其下游凋亡相关靶基因。结论：本研究表明LRP16能增强肿瘤细胞对放化疗的抵抗作用,这可能是通过调控NF-κB的转录活性来实现的。目的：研究LRP16基因的表达与HeLa细胞的DNA损伤程度的相关性方法：1.通过转染质粒pCDNA3.1-LRP16实现LRP16的过表达,蛋白印迹实验检测蛋白表达水平;2.用单细胞凝胶电泳法（SCGE）,通过CASP软件分析OTM值和tail length两个指标;3.采用细胞流式技术检测各组细胞中γH2AX表达量。结果：1.蛋白印迹实验结果示：转染了pCDNA3.1-LRP16的HeLa细胞LRP16的表达量与空质粒pCDNA3.1相比明显增高;2.采用图像软件CASP分析SCGE结果：分别用IR或ETO处理细胞后,LRP16过表达组与空质粒相比,OTM值和tail length两个指标的值有统计学差异（p＜0.05）3.流式细胞检测结果：分别用IR或ETO处理细胞后,LRP16过表达组与空质粒相比,超过预设荧光强度值的细胞数占总细胞数百分比差异显著（p＜0.05）结论：外源性增加LRP16的表达量能够抑制电离辐射和依托泊苷诱导的DNA损伤,其机制是抑制了H2AX的磷酸化过程。目的：探讨LRP16对电离辐射或依托泊苷诱导的肿瘤细胞增殖和凋亡的影响。方法：1.将抑制LRP16表达的小干扰RNA,control siRNA,siRNA-374,siRNA-668,分别转染入HeLa,H1299,MCF-7细胞内,并通过电离辐射或依托泊苷处理的细胞;用CCK-8检测细胞活力;用DAPI染色和流式细胞技术测定抑制LRP16的表达对HeLa细胞的凋亡率的影响;2.将转染了质粒pcDNA3.1和pcDNA3.1-LRP16的分别转染入HeLa,H1299,MCF-7细胞内,并通过电离辐射或依托泊苷处理的细胞;用CCK-8检测细胞活力;用流式细胞技术测定LRP16的表达对HeLa细胞的凋亡率的影响;3.通过RT-PCR检测抑制LRP16表达之后核转录因子-κB（nuclear factor-κB, NF-κB）凋亡相关的下游靶基因的mRNA水平。结果：在依托泊苷或者电离辐射的作用下,通过siRNA转染抑制LRP16的表达使能够明显抑制HeLa细胞的增殖（p＜0.05）。同时增加细胞的凋亡率（p＜0.05）;然而,在过表达组,LRP16对HeLa,H1299,MCF-7细胞的凋亡率的影响并不一致。在HeLa和MCF-7细胞中,LRP16对凋亡无影响（p＞0.05）;在H1299细胞中,LRP16的表达的上调促进了细胞的凋亡（p＜0.05）。结论：初步证实抑制LRP16增加肿瘤细胞对依托泊苷和电离辐射的敏感性,而且可能是通过下调NF-KB的转录活性来发挥放化疗抵抗效应。

关键词：辐射抵抗放疗抵抗 LRP16 核转录因子-κB DNA损伤单细胞凝胶电泳肿瘤凋亡

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EMT介导的肿瘤治疗抵抗

生命的化学 2021年第5期41卷 857-869页

作者：谭世铭胡嘉琪饶珊欧阳琳达潘青易品曹岱李剑陈小慧杨丽霞梁嘉欣周钰娟廖前进湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院长沙410013 南华大学衡阳医学院衡阳421001

肿瘤是目前世界范围内最主要的健康问题之一,其日渐升高的发病率和高致死率严重危害着人类健康。治疗抵抗导致的肿瘤复发与转移是至今肿瘤仍难以攻克的主要原因之一。上皮-间质转化(EMT)在肿瘤的治疗抵抗中发挥着重要作用。EMT导致肿瘤... 详细信息

肿瘤是目前世界范围内最主要的健康问题之一,其日渐升高的发病率和高致死率严重危害着人类健康。治疗抵抗导致的肿瘤复发与转移是至今肿瘤仍难以攻克的主要原因之一。上皮-间质转化(EMT)在肿瘤的治疗抵抗中发挥着重要作用。EMT导致肿瘤细胞产生间充质干细胞的特性,并迅速适应各种损伤,呈现出治疗抵抗表型。此外,EMT的激活涉及多种信号传导途径与调节机制,也间接导致了肿瘤的治疗抵抗难以被根除。本文总结了EMT与治疗抵抗的关系,并对其分子机制进行探讨,为以EMT为切入点的肿瘤增敏治疗提供理论依据。

关键词： EMT 化疗耐药放疗抵抗靶向治疗免疫治疗

食管鳞癌放射抗拒细胞株特征性蛋白指纹图谱的实验研究

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现代肿瘤医学 2016年第17期24卷 2673-2680页

作者：葛秀红肖文波李前文浙江大学附属第四医院浙江义乌322000 浙江大学附属第一医院浙江杭州311300 解放军第82医院肿瘤科江苏淮安223001

目的:探讨食管鳞状细胞癌放射抗拒细胞株特征性蛋白指纹图谱,为进一步的临床研究提供依据。方法:确定食管鳞状细胞癌细胞株(ECa109)的亚致死剂量射线。构建食管鳞状细胞癌放射抗拒细胞株模型(ECa109-IR)。克隆生存实验、细胞增殖实验和... 详细信息

目的:探讨食管鳞状细胞癌放射抗拒细胞株特征性蛋白指纹图谱,为进一步的临床研究提供依据。方法:确定食管鳞状细胞癌细胞株(ECa109)的亚致死剂量射线。构建食管鳞状细胞癌放射抗拒细胞株模型(ECa109-IR)。克隆生存实验、细胞增殖实验和流式细胞术检测ECa109-IR具有放射抗拒性。将食管鳞癌放射抗拒细胞株(ECa109-IR)与食管鳞癌放射敏感细胞株(ECa109)送至北京进行蛋白指纹图谱的检测。结果:成功构建食管鳞状细胞癌放射抗拒细胞株(ECa109-IR)。克隆生存实验、细胞增殖实验、流式细胞术证实ECa109-IR具有放射抗拒性。蛋白指纹图谱表明:ECa109-IR细胞和ECa109细胞的蛋白质荷比峰存在明显差异(P放疗敏感性的预测模型。

关键词：食管鳞癌放射治疗放疗抵抗蛋白指纹图谱技术

Cdc25C在食管鳞状细胞癌中的表达及与预后的关系

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中国现代医学杂志 2020年第9期30卷 43-48页

作者：董倩叶旭廖前进周钰娟杨锫杨敬儒杨松华朱笑丛曾娜师颖瑞南华大学临床医学系湖南衡阳421001 湖南省肿瘤医院(中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院)放射治疗科湖南长沙410013

目的探讨食管鳞状细胞癌(以下简称食管鳞癌)组织中细胞分裂周期蛋白25同源蛋白C(Cdc25C)的表达与放疗抵抗间的关系。方法回顾性分析2011年1月—2016年12月在湖南省肿瘤医院接受根治性放疗的食管鳞癌患者50例,采用免疫组织化学法检测放... 详细信息

目的探讨食管鳞状细胞癌(以下简称食管鳞癌)组织中细胞分裂周期蛋白25同源蛋白C(Cdc25C)的表达与放疗抵抗间的关系。方法回顾性分析2011年1月—2016年12月在湖南省肿瘤医院接受根治性放疗的食管鳞癌患者50例,采用免疫组织化学法检测放疗前食管鳞癌组织中的Cdc25C的表达水平,分析Cdc25C表达与放疗后食管鳞癌患者近期疗效及生存预后的关系。结果食管鳞癌Cdc25C高表达组患者与低表达组患者的生存率比较,差异有统计学意义(P放疗的抵抗,Cdc25C有望作为食管鳞癌放射治疗中潜在判断预后的分子标志物。

关键词：食管肿瘤 Cdc25C 放疗抵抗

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肿瘤干细胞的放化疗抵抗相关机制

医学综述 2018年第22期24卷 4461-4468页

作者：陈媚潘玉琼王瑞华南方医科大学深圳医院消化内科广东深圳518100 北京师范大学-香港浸会大学联合国际学院理工科技部食品科学与工程广东珠海519085

肿瘤干细胞是潜伏在肿瘤细胞中的特殊亚群细胞,具有持续自我更新、多向分化潜能等干细胞特征。肿瘤干细胞是许多恶性肿瘤产生放化疗抵抗的重要原因,使肿瘤的临床治疗面临重大挑战。肿瘤干细胞可通过ATP酶结合盒转运蛋白、DNA损伤修复、... 详细信息

肿瘤干细胞是潜伏在肿瘤细胞中的特殊亚群细胞,具有持续自我更新、多向分化潜能等干细胞特征。肿瘤干细胞是许多恶性肿瘤产生放化疗抵抗的重要原因,使肿瘤的临床治疗面临重大挑战。肿瘤干细胞可通过ATP酶结合盒转运蛋白、DNA损伤修复、细胞周期阻滞、细胞内减毒物质、凋亡抑制、上皮间充质转化、乏氧效应等分子机制逃避或衰减放射线、化疗药的杀伤效应,最终导致肿瘤的复发、侵袭及远处转移。目前肿瘤被认为是一种干细胞疾病,深入了解肿瘤干细胞放化疗抵抗的相关机制,将为未来肿瘤的治疗开阔新思路。

关键词：肿瘤干细胞化疗抵抗放疗抵抗 ABC转运蛋白 DNA损伤修复细胞周期阻滞上皮间充质转化乏氧效应

基于TCGA数据库的RelB与前列腺癌临床相关性分析及功能验证

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武警后勤学院学报（医学版） 2019年第6期28卷 1-5页

作者：夏海燕游奕琳魏晓为南京医科大学附属南京医院南京市第一医院肿瘤内科

【目的】本研究拟通过癌症基因组图谱(the cancer genome atlas,TCGA)公共数据库研究RelB与前列腺癌的关联,验证其诱导前列腺癌放疗抵抗的潜在功能。【方法】在TCGA公共数据库下载前列腺癌患者RelB高通量测序数据及其对应的临床资料,运... 详细信息

【目的】本研究拟通过癌症基因组图谱(the cancer genome atlas,TCGA)公共数据库研究RelB与前列腺癌的关联,验证其诱导前列腺癌放疗抵抗的潜在功能。【方法】在TCGA公共数据库下载前列腺癌患者RelB高通量测序数据及其对应的临床资料,运用SPSS分析RelB在前列腺癌患者中的表达水平以及临床特征,随后建立RelB沉默前列腺癌细胞株PC3,4 Gy X线进行处理,CellTiter-Glo发光法检测细胞活力。【结果】统计分析结果显示前列腺癌肿瘤组织内RelB表达显著高于前列腺增生组织,且与患者年龄、肿瘤T分期有显著性关联,虽然RelB差异表达与患者总生存无显著性关联,但在放疗人群中RelB高表达患者无复发生存期(relapse-free survival,RFS)显著低于RelB低表达组,体外实验进一步发现前列腺癌细胞株中RelB蛋白表达与细胞放疗敏感性呈显著负相关。【结论】RelB可能参与前列腺癌发生发展,且有可能是诱导前列腺癌放疗抵抗的关键因子。

关键词：癌症基因组图谱 RelB 前列腺癌发生发展放疗抵抗

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乏氧与放射敏感性的研究进展

外科理论与实践 2011年第1期16卷 89-91页

作者：王永坤吴克瑾林清上海交通大学医学院附属新华医院普外科上海200092 上海交通大学医学院附属新华医院肿瘤科上海200092

大多数肿瘤细胞生长迅速,但血管的生长速度不能完全满足其对生长的需求,以至内部肿瘤细胞出现供血不足,从而导致乏氧。

关键词：乏氧细胞放疗抵抗肿瘤