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放疗诱导ZBTB7A基因过表达在胶质母细胞瘤放疗抵抗中的作用

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中华神经外科杂志 2024年第2期40卷 182-189页

作者：冯瑾高德志王鹏邱晓光刘彦伟首都医科大学附属北京天坛医院肿瘤放射治疗科北京100070 首都医科大学附属北京天坛医院伽玛刀中心北京100070

目的应用大样本临床测序数据联合体外细胞筛选放疗抵抗相关基因,探讨放疗诱导含锌指和BTB结构域蛋白质7A(ZBTB7A)过表达在胶质母细胞瘤(GBM)放疗抵抗中的作用.方法纳入中国脑胶质瘤基因组图谱计划数据库中966例脑胶质瘤标本的测序和... 详细信息

目的应用大样本临床测序数据联合体外细胞筛选放疗抵抗相关基因,探讨放疗诱导含锌指和BTB结构域蛋白质7A(ZBTB7A)过表达在胶质母细胞瘤(GBM)放疗抵抗中的作用.方法纳入中国脑胶质瘤基因组图谱计划数据库中966例脑胶质瘤标本的测序和临床数据筛选及验证GBM放疗抵抗候选基因:(1)纳入226例原发GBM(pGBM)与134例手术+放疗后复发的GBM(rGBM)非配对肿瘤标本,以及15例首次诊断为pGBM、手术+放疗后复发再次行手术切除的配对肿瘤标本的测序数据筛选GBM放疗抵抗候选基因,并验证ZBTB7A是否为放疗抵抗相关基因;(2)比较异柠檬酸脱氢酶(IDH)野生型与突变型胶质瘤标本ZBTB7A mRNA表达量的差异(数据集1样本量分别为286、356例,数据集2分别为149、175例);(3)比较ZBTB7A高表达组(148例)与低表达组(148例)GBM患者生存期的差异.纳入2019年4月至2022年12月于首都医科大学附属北京天坛医院手术并经病理学诊断的pGBM与rGBM肿瘤标本(各12例),采用免疫组织化学染色法检测两组肿瘤组织中ZBTB7A蛋白表达水平的差异.采用高能X线照射人脑GBM细胞株U87、LN229和U251(单次13 Gy,照射6.5 min),4、8 h后采用定量PCR方法检测细胞ZBTB7A mRNA的表达量;照射U87和LN229细胞(单次5 Gy,照射2.5 min),1、2、4、8、12 h后采用蛋白质免疫印迹法检测ZBTB7A蛋白及DNA损伤标志物H2AX蛋白的表达量.采用小干扰RNA慢病毒(shRNA)感染法敲低U87细胞ZBTB7A的表达后,采用高能X线照射(单次照射剂量为5 Gy,照射2.5 min),1 h后行彗星实验检测细胞的DNA损伤情况;采用平板克隆实验检测细胞的增殖情况.结果非配对和配对肿瘤标本测序数据交叉筛选显示,rGBM组ZBTB7A mRNA的表达量均高于pGBM组(均P放疗可诱导GBM细胞ZBTB7A过表达;ZBTB7A可能参与GBM的放疗抵抗.

关键词：胶质母细胞瘤放疗抵抗过表达含锌指和BTB结构域蛋白质7A

p53及EGFR与头颈部鳞癌放疗抵抗的关系

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中山大学学报（医学科学版） 2023年第4期44卷 596-600页

作者：代永杰徐钢暨南大学第二临床医学院肿瘤放疗科广东深圳518000

头颈部恶性肿瘤是世界上第七大常见的癌症类型。超过90%的头颈部恶性肿瘤是鳞状细胞癌(HN⁃SCC)。放疗是HNSCC的重要治疗方法之一,肿瘤细胞对放疗的敏感性是放疗有效性的一个关键因素。p53是HN⁃SCC中最常见的突变基因之一,表皮生长因子受... 详细信息

头颈部恶性肿瘤是世界上第七大常见的癌症类型。超过90%的头颈部恶性肿瘤是鳞状细胞癌(HN⁃SCC)。放疗是HNSCC的重要治疗方法之一,肿瘤细胞对放疗的敏感性是放疗有效性的一个关键因素。p53是HN⁃SCC中最常见的突变基因之一,表皮生长因子受体(EGFR)在许多的HNSCC中过度表达,这两者都能增强细胞DNA的修复,可能与HNSCC的放疗抵抗有关。本文就肿瘤细胞通过p53和EGFR介导的DNA修复来逃避辐射介导的凋亡机制作一综述。

关键词： p53 表皮生长因子受体放疗抵抗

EZH2抑制剂对恶性淋巴瘤细胞放疗抵抗、Th细胞分化及PD1/PD-L1表达的作用机制

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中国老年学杂志 2024年第4期44卷 888-892页

作者：王钧王轶楠肖建波李海丽唐山市人民医院河北唐山063001

目的探究Zeste基因增强子同源物(EZH)2抑制剂对恶性淋巴瘤细胞放疗抵抗、Th细胞分化及程序性死亡(PD)1/PD1配体(PD-L1)表达的作用机制。方法取对数生长恶性淋巴瘤放疗抵抗细胞株将其分为恶性淋巴瘤(A)组、多柔比星(B)组、EZH2抑制剂(C)... 详细信息

目的探究Zeste基因增强子同源物(EZH)2抑制剂对恶性淋巴瘤细胞放疗抵抗、Th细胞分化及程序性死亡(PD)1/PD1配体(PD-L1)表达的作用机制。方法取对数生长恶性淋巴瘤放疗抵抗细胞株将其分为恶性淋巴瘤(A)组、多柔比星(B)组、EZH2抑制剂(C)组、EZH2抑制剂联合PD1/PD-L1抑制剂(D)组,酶联免疫吸附试验(ELISA)及流式细胞仪检测Th细胞分化相关因子,Western印迹检测PD1/PD-L1蛋白表达,Hoechst33258染色法、噻唑蓝(MTT)法及小室法检测恶性淋巴瘤细胞活性。结果与A组相比,B、C、D组细胞凋亡率、干扰素(INF)-γ水平明显升高,细胞增殖率、侵袭数量、白细胞介素(IL)-4水平、PD1、PD-L1蛋白表达明显降低(P放疗抵抗,有效调控Th细胞分化,并抑制PD1/PD-L1蛋白表达。

关键词： Zeste基因增强子同源物(EZH)2抑制剂恶性淋巴瘤细胞放疗抵抗 Th细胞分化程序性死亡(PD)1/PD1配体(PD-L1)

铁死亡在结直肠癌再生细胞放疗抵抗中的作用及其可能的机制

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中国肿瘤生物治疗杂志 2022年第5期29卷 426-433页

作者：常钰涵戈雨桐哈文韬魏晓为龚涌灵南京医科大学附属南京医院暨南京市第一医院肿瘤科江苏南京210006

目的:探讨铁死亡在结直肠肿瘤再生细胞放疗抵抗中的功能和机制。方法:采用二维常规条件培养结肠癌HCT116细胞(Control细胞),同时通过机械力方法在三维纤维蛋白软胶中培养并筛选出具有高致瘤能力的肿瘤再生细胞(TRC);用不同剂量(2、4、6... 详细信息

目的:探讨铁死亡在结直肠肿瘤再生细胞放疗抵抗中的功能和机制。方法:采用二维常规条件培养结肠癌HCT116细胞(Control细胞),同时通过机械力方法在三维纤维蛋白软胶中培养并筛选出具有高致瘤能力的肿瘤再生细胞(TRC);用不同剂量(2、4、6、8 Gy)的X-射线照射Control细胞和TRC,并通过MTS、细胞克隆实验分别检测各组细胞的存活率和增殖能力;Control细胞和TRC在采用铁死亡诱导剂(Erastin)和X-射线分别处理后,用C11-BODIPY试剂进行染色,通过共聚焦显微镜和流式细胞术观察并测定细胞的脂质过氧化水平。用qPCR法检测X-射线照射、Erastin处理对Control细胞和TRC中铁死亡相关基因谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)和酰基辅酶a合成酶长链家族成员4(ACSL4)表达的影响,用WB法检测对细胞中铁死亡相关蛋白GPX4、ACSL4表达的影响。结果:从纤维蛋白软胶中培养并筛选出高干性的TRC;用不同剂量(2、4、6、8 Gy)的X-射线照射后,Control细胞存活率较TRC显著降低(P0.05)。机制研究发现,TRC中GPX4和ACSL4在铁死亡诱导条件(X-射线照射或Erastin处理)下较Control细胞呈现出有助于抵抗的表达模式,即GPX4持续上调、ACSL4持续下调,且表现为Erastin剂量依赖性。结论:结直肠TRC可能通过高表达GPX4、低表达ACSL4来抵抗铁死亡,从而抵抗放疗。

关键词：结直肠癌肿瘤再生细胞放疗抵抗铁死亡谷胱甘肽过氧化物酶4 酰基辅酶A合成酶长链家族成员4

肿瘤相关成纤维细胞对宫颈癌预后及放疗抵抗的影响

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华中科技大学学报（医学版） 2023年第5期52卷 579-584页

作者：刘炎申赵迎超伍钢华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心武汉430022

目的探讨肿瘤相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts,CAFs)与宫颈癌的预后和放疗抵抗之间的关系。方法收集76例宫颈癌活检组织及其临床病理学资料,检测组织中CAFs含量,并分析其与患者临床病理特征及预后的关系。从宫颈癌组织中... 详细信息

目的探讨肿瘤相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts,CAFs)与宫颈癌的预后和放疗抵抗之间的关系。方法收集76例宫颈癌活检组织及其临床病理学资料,检测组织中CAFs含量,并分析其与患者临床病理特征及预后的关系。从宫颈癌组织中提取并培养CAFs,通过与宫颈癌细胞株混合接种于裸鼠的体内成瘤实验和体外细胞共培养实验,观察CAFs对宫颈癌放疗敏感性的影响。检测接受放射处理后CAFs分泌肝细胞生长因子(HGF)水平的变化,共培养后宫颈癌细胞表面HGF受体c-Met的活性变化,探究CAFs参与放疗抵抗的可能机制。结果宫颈癌组织中的CAFs含量存在差异,CAFs高含量是宫颈癌复发的独立危险因素(HR=3.521,P放疗导致的生长抑制中恢复(P放疗抵抗性明显增加(P放疗抵抗有关。

关键词：宫颈癌肿瘤相关成纤维细胞 HGF 放疗抵抗

放疗抵抗宫颈鳞状细胞癌circRNAs表达谱的初步研究

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南通大学学报（医学版） 2024年第2期44卷 145-149页

作者：张邢松贾美群南通大学附属肿瘤医院南通市肿瘤医院病理科江苏226361 南通大学附属肿瘤医院南通市肿瘤医院肿瘤妇科江苏226361

目的:分析放疗敏感及放疗抵抗宫颈鳞状细胞癌(cervical squamous cell carcinoma,CSCC)患者肿瘤组织中差异表达环状RNA(circular RNAs,circRNAs)。方法:采用Illumina PE150高通量测序技术法检测3例放疗抵抗及3例放疗敏感CSCC患者肿瘤组... 详细信息

目的:分析放疗敏感及放疗抵抗宫颈鳞状细胞癌(cervical squamous cell carcinoma,CSCC)患者肿瘤组织中差异表达环状RNA(circular RNAs,circRNAs)。方法:采用Illumina PE150高通量测序技术法检测3例放疗抵抗及3例放疗敏感CSCC患者肿瘤组织中差异表达circRNAs,对测序获得的序列进行信息挖掘及分析。利用逆转录定量聚合酶链式反应(quantitative real time-polymerase chain reaction,qRT-PCR)法对测序获得的60个差异显著circRNAs进行验证。结果:放疗敏感与放疗抵抗CSCC组织间差异表达在2倍及以上共有1316个circRNAs。与放疗敏感CSCC相比,放疗抵抗CSCC组织中显著上调的circRNAs共594个,显著下调的circRNAs共722个。对差异circRNAs来源基因进行基因本体(Gene Ontology,GO)分析发现:就细胞生物学过程而言,差异circRNAs主要富集于细胞代谢过程、细胞器组织、初级代谢过程、杂环代谢过程等;就分子功能而言,差异circRNAs主要富集于蛋白质结合、激酶结合、染色质结合、杂环化合物结合等。京都基因和基因组大百科全书数据库(Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)信号通路富集分析发现,差异circRNAs富集于甲状腺激素信号通路、Hippo信号通路、FoxO信号通路等通路。qRT-PCR分析证实,与放疗敏感CSCC相比,hsa_circ_0003373、hsa_circ_0004337、hsa_circ_0005114、hsa_circ_0031431、novel_circ_0006491、novel_circ_0070688、novel_circ_0070695在放疗抵抗CSCC组织中显著下调(均P放疗敏感CSCC相比,hsa_circ_0003373、hsa_circ_0004337、hsa_circ_0005114、hsa_circ_0031431、novel_circ_0006491、novel_circ_0070688、novel_circ_0070695在放疗抵抗CSCC组织中显著下调,为进一步研究circRNAs在CSCC放疗抵抗中的作用提供实验数据。

关键词：宫颈鳞状细胞癌放疗抵抗环状核糖核酸

沉默HSF1基因诱导TGF-β/Smad信号通路对口腔癌细胞放疗抵抗的作用机制

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中国老年学杂志 2023年第13期43卷 3286-3291页

作者：魏丛丛郭冲冲岳黎聊城市人民医院山东聊城252000

目的探讨沉默热休克因子(HSF)1基因诱导转化生长因子(TGF)-β/Smad信号通路对口腔癌细胞放疗抵抗的作用机制。方法构建放疗抵抗细胞株SCC-9R,将细胞分为空白组、阳性慢病毒(NC)组和HSF1组。比较HOEC细胞和SCC-9细胞中HSF1表达[实时荧光... 详细信息

目的探讨沉默热休克因子(HSF)1基因诱导转化生长因子(TGF)-β/Smad信号通路对口腔癌细胞放疗抵抗的作用机制。方法构建放疗抵抗细胞株SCC-9R,将细胞分为空白组、阳性慢病毒(NC)组和HSF1组。比较HOEC细胞和SCC-9细胞中HSF1表达[实时荧光定量-聚合酶链反应(qRT-PCR)检测]、细胞克隆细胞数、侵袭能力(Transwell小室法检测)、凋亡能力(流式细胞仪检测)及细胞中TGF-β1和Smad7蛋白表达(Western印迹检测)。结果HSF1在正常人口腔上皮细胞HOEC中表达较低,和HOEC细胞相比,人口腔鳞状细胞癌SCC-9细胞和抵抗细胞SCC-9R细中HSF1表达显著增加,且抵抗细胞SCC-9R中HSF1表达明显高于SCC-9细胞(P0.05);HSF1组SCC-9和SCC-9R细胞克隆形成数较空白组和NC组显著减少(P0.05);HSF1组细胞侵袭能力较空白组和NC组明显降低(P0.05);HSF1组SCC-9和SCC-9R细胞的凋亡能力较空白组和NC组细胞明显增加(P放疗抵抗口腔癌细胞对放疗的抵抗作用。

关键词：沉默热休克因子(HSF)1基因转化生长因子(TGF)-β/Smad信号通路口腔鳞状细胞癌放疗抵抗

环状RNA-7靶向微小RNA-7促进食管鳞癌细胞放疗抵抗的实验研究

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中华实验外科杂志 2022年第1期39卷 85-88页

作者：柯舜李瑞超汪晶房明浩华中科技大学同济医学院附属同济医院急诊科武汉430030 华中科技大学同济医学院附属同济医院综合医疗科武汉430030 武汉大学人民医院肿瘤科 430060

目的探讨环状RNA-7(circularRNA,ciRS)-7在食管鳞癌细胞放疗抵抗中的作用及生物学机制。方法采用慢病毒转染食管鳞癌细胞系KYSE410和KYSE510构建ciRS-7敲降细胞系(分为正常对照组和sh#1组、sh#2组)。不同剂量射线(2 Gy组、4 Gy组、8 Gy... 详细信息

目的探讨环状RNA-7(circularRNA,ciRS)-7在食管鳞癌细胞放疗抵抗中的作用及生物学机制。方法采用慢病毒转染食管鳞癌细胞系KYSE410和KYSE510构建ciRS-7敲降细胞系(分为正常对照组和sh#1组、sh#2组)。不同剂量射线(2 Gy组、4 Gy组、8 Gy组)照射上述细胞,收集各组细胞染色,流式细胞术检测活细胞比例。双荧光素酶报告系统检测ciRS-7与微小RNA(microRNA,miR)-7的调控关系;KYSE410细胞分正常组、ciRS-7敲降组,RT-qPCR检测miR-7表达。shRNA转染KYSE410细胞,分为干扰组(正常对照组、敲降ciRS-7组);过表达组(ciRS-7和miR-7同时过表达组、阴性对照组、miR-7过表达组),蛋白质印迹法检测各组中B细胞淋巴瘤/白血病-2蛋白(bcl-2)的表达。两组间比较采用独立样本的t检验,以P放疗抵抗。

关键词：食管鳞癌凋亡环状RNA 放疗抵抗

BCAR1-FAK协同作用促进YAP活化从而介导非小细胞肺癌放疗抵抗的分子机制研究

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BCAR1-FAK协同作用促进YAP活化从而介导非小细胞肺癌放疗抵抗的分...

作者：蔡司琦中国医科大学

学位级别：硕士

肺癌是世界范围内最常见、死因居于第一位的恶性肿瘤,其中,非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌的85%。放射治疗(RT)广泛应用于NSCLC的临床治疗,然而由于放射抗拒的存在,放射治疗在NSCLC的治疗中发挥的作用有限。有研究表明,NSCLC放射抗拒... 详细信息

肺癌是世界范围内最常见、死因居于第一位的恶性肿瘤,其中,非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌的85%。放射治疗(RT)广泛应用于NSCLC的临床治疗,然而由于放射抗拒的存在,放射治疗在NSCLC的治疗中发挥的作用有限。有研究表明,NSCLC放射抗拒相关通路中主要包括细胞外基质受体相互作用通路(ECM receptor interaction)和局部黏附信号通路(Focal Adhesion),而且这些通路中的重要因子局灶黏附激酶FAK可以影响YAP的核转位和活化,以响应对机械力通路激活的应答,但是FAK究竟是如何影响YAP的仍不得而知。乳腺癌抗雌激素药物耐药蛋白1(BCAR1)作为局灶性黏附的一部分已在多种癌症中被发现,与癌症的发生发展以及转移等密切相关。有研究表明,在进行电离辐射(IR)处理后,磷酸化的FAK与BCAR1均升高,提示BCAR1可能参与放疗抵抗过程,但是BCAR1与放疗抵抗之间的直接因果关系尚无人报道。我们的研究证实了BCAR1可以促进NSCLC细胞的增殖,且IR处理后的细胞中,BCAR1及磷酸化BCAR1的蛋白水平均升高,而过表达的BCAR1蛋白具有可以诱导细胞产生放疗抵抗的能力。我们的结果表明,BCAR1诱导放射抗拒的机制为:BCAR1可以作为支架连接YAP和FAK,YAP通过BCAR1与FAK形成三元复合物,复合物的形成能够维持YAP稳定,抑制YAP降解,促进YAP转位入核,激活YAP下游靶基因的表达,从而介导细胞产生放疗抵抗。研究目的:探究BCAR1在NSCLC中与放疗抵抗之间的关系,以及BCAR1影响放疗抵抗的具体机制。实验方法:1.在人和小鼠的NSCLC细胞系中分别建立稳定过表达和敲减BCAR1的细胞系,通过集落形成实验、MTT实验、流式分析、细胞周期相关蛋白的Western blot检测、以及小鼠皮下注射成瘤等实验,检测BCAR1对于NSCLC增殖的影响。2.Western blot检测观察IR处理不同时间梯度下的BCAR1与p-BCAR1的蛋白水平变化情况,以及IR处理下过表达/敲减BCAR1对细胞凋亡蛋白表达的影响。细胞存活分析检测BCAR1过表达/敲减对NSCLC细胞放射抗性的影响。Western blot检测和免疫荧光实验观察γ-H2AX的表达变化情况。小鼠皮下成瘤后进行IR处理,于体内进一步探究BCAR1过表达对于放射敏感性的影响。3.KEGG,GO,GSEA数据库分析富集BCAR1相关的通路。核浆分离实验检测BCAR1过表达/敲减对YAP核转位的影响。GEPIA数据库分析BCAR1与Hippo通路成员的相关性。Western blot检测观察BCAR1对Hippo通路蛋白影响。实时定量PCR实验检测YAP下游靶基因的变化。荧光素酶活性检测观察TEAD4荧光素酶报告基因的活性。运用环己酰亚胺(CHX)阻断蛋白质从头合成,检测BCAR1过表达对YAP稳定性的影响。免疫共沉淀实验和免疫荧光共定位实验检测BCAR1与YAP之间的结合情况。回复实验观察抑制YAP活性对BCAR1过表达引起的放疗抵抗的影响。4.过表达FAK的同时干扰BCAR1免疫荧光实验观察YAP核定位的情况。过表达或敲减BCAR1,Western blot检测观察磷酸化FAK的表达。过表达BCAR1同时敲减FAK或运用FAK的抑制剂,观察细胞增殖,YAP核定位,YAP下游靶基因的表达,TEAD4荧光素酶报告基因活性,以及γ-H2AX表达的变化。5.使用免疫共沉淀(Co-IP)检测BCAR1和YAP,FAK三者之间的结合情况,并且建立了截短突变体质粒或点突变质粒,以探索三者结合的具体结构域,观察是否是由于三元复合体的形成而造成了NSCLC的放疗抵抗。实验结果:1.在A549,H460,LLC细胞系中稳定过表达BCAR1,在H1299,LK2细胞系中稳定敲减BCAR1,集落形成实验和MTT实验显示BCAR1具有促进细胞增殖的能力。流式分析显示过表达BCAR1后S期细胞比例显著增加。Western blot检测显示BCAR1主要促进细胞周期蛋白中Cyclin D1的表达。小鼠皮下成瘤实验显示BCAR1在体内促进NSCLC的增殖。2.Western blot检测显示IR处理后的细胞中BCAR1与磷酸化BCAR1蛋白水平增加。细胞存活分析显示过表达(或敲减)BCAR1促进(或抑制)细胞的放射抗性。并且IR处理后,过表达(或敲减)BCAR1后的细胞与对照细胞相比,凋亡蛋白cleaved-PARP,cleaved-caspase3的水平降低(或升高),放疗损伤标志物γ-H2AX表达降低(或升高)。体内实验也表明过表达BCAR1促进了放疗抵抗。3.KEGG,GO,GSEA数据库分析显示BCAR1高表达组与低表达组差异通路中,ECM receptor interaction和Focal Adhesion通路或相关通路显著富集。核质分离实验

关键词： BCAR1 YAP FAK NSCLC 放疗抵抗