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de Winter综合征及复发性肝癌克隆起源的早期诊断

de Winter综合征及复发性肝癌克隆起源的早期诊断

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作者：王佳佳天津医科大学

学位级别：硕士

目的:早期诊断是一些疾病诊治的关键,具有重要临床意义。早期诊断方式主要有两种:通过医学设备进行诊断和对生物学特异性的标志物开展检测。对de Winter综合征和复发性肝癌(Recurrent hepatocellular carcinoma,RHCC)克隆起源开展早期... 详细信息

目的:早期诊断是一些疾病诊治的关键,具有重要临床意义。早期诊断方式主要有两种:通过医学设备进行诊断和对生物学特异性的标志物开展检测。对de Winter综合征和复发性肝癌(Recurrent hepatocellular carcinoma,RHCC)克隆起源开展早期诊断能有效帮助医生实施临床决策。特征心电图(electrocardiogram,ECG)是目前de Winter综合征进行早期诊断主要手段,而复发性肝癌克隆起源的早期诊断目前缺乏理想的分子标志物。de Winter综合征是一种极其罕见但致命的急性前壁心肌梗死,多发生于年轻男性患者。de Winter综合征进展凶险,易误诊或漏诊而错过最佳治疗时间。肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是我国致死率居于第三的恶性肿瘤,具有高复发和预后差的特点。目前认为,肝癌复发有两种机制:一、由原发性肝癌(Primary hepatocellular carcinoma,PHCC)转移而来,即肝内转移(Intrahepatic metastasis,IM);二、为新发生的原发肿瘤,即多中心发生(Multicentric occurrence,MO)。临床上,这两种不同起源的复发性肝癌的治疗方案不同,预后具有显著差异。肝癌复发瘤起源的的早期鉴定有利于选择正确的治疗方案并改善预后。本研究首先报告了一例分叉病变de Winter综合征,并评估一项改良的拘禁球囊技术(Modified jailed-balloon technique,M-JBT)对de Winter综合征的长期治疗效果。同时,本研究对9名肝癌患者原发肿瘤和复发肿瘤开展全外显子测序(Whole exome sequencing,WES),筛选与复发瘤克隆起源相关的突变。方法:1.对一名急性胸痛患者开展心电图检测,疑似de Winter综合征心电图模式。在经皮冠状动脉治疗术(Percutaneous coronary intervention,PCI)中同时实施拘禁球囊技术,分别在刚实施手术后,以及手术后2个月,8个月的时间进行冠状动脉造影(Coronary angiography,CAG),检测患者恢复情况。2.收集9名患者的原发、复发瘤及其匹配的正常癌旁组织,共32个样品,进行全外显子测序。开展编码区SNV分布、已知驱动基因、突变频谱、突变特征、肝癌系统发育等分析,判断复发性肝癌的克隆起源。用卡方检验分析原发瘤和复发瘤突变频谱比率的差异,显著检验采用双边检验(P改良的拘禁球囊技术在经皮冠状动脉治疗术中无侧支(Side branch,SB)损伤,术后de Winter综合征心电图模式消失。冠状动脉主支(Main branch,MB)与侧支血流量分别在术后2个月与8个月时恢复至TIMI 3级。2.肝癌数据采用过滤癌旁数据集(A集)和未过滤癌旁数据集(B集)分别进行分析。在A、B集中,P1、P2、P3、P4、P5、P6、P8、P9八名患者的原发与复发瘤之间发现共有SNV突变,P7未发现共有SNV突变。3.驱动基因分析发现,P7患者原发与复发瘤间无共有已知驱动基因突变(A、B集)。在A集中,P1患者原发与复发瘤间的共有突变位于已知肝癌驱动突变基因TMEM170A上,P2、P3、P4、P5、P6、P8、P9患者的原发与复发瘤间的共有突变不在已知的肝癌驱动突变基因上。在B集中,P1、P3、P5、P8、P9患者患者原发与复发瘤间的共有突变位于已知肝癌驱动突变基因GXYLT1(P1)、TMEM170A(P1)、MUC17(P3)、LRP1B(P5)、PI3KCA(P5)、USP25(P8)、DSE(P9)上,P2、P4、P6患者原发与复发瘤间的共有突变不位于已知的肝癌驱动突变基因上。4.在A、B集中,P7患者的原发与复发瘤之间的突变图谱存在显著差异(P=0.0005),P1、P2、P3、P5、P6、P8、P9患者的原发与复发瘤之间的突变图谱未发现显著差异。P4患者的原发与复发瘤之间的突变图谱在A集中未发现显著性差异,但在B集中存在显著性差异(P=0.044)。在A集中,P7患者原发与复发瘤间未检测到共有突变信号,在B集中,P7患者原发与复发瘤之间存在共有突变信号1和3。P1、P2、P3、P4、P5、P6、P8、P9患者原发与复发瘤间至少存在共有突变信号3(A、B集)。5.在A集,系统进化分析结果显示,P4的原发与复发瘤不聚类在一起,而P1、P2、P3、P5、P6、P7、P8、P9患者的原发与复发瘤均聚类在一起。在B集,系统进化分析结果显示,P2、P4的原发与复发瘤不聚类在一起,而P1、P2、P3、P5、P6、P7、P8、P9患者的原发与复发瘤均聚类在一起。结论:1.建议对胸痛患者开展早期

关键词： de Winter综合征改良的拘禁球囊技术肝细胞癌肝内转移多中心发生

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