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大豆蛋白透明水凝胶的制备及控释性质研究

大豆蛋白透明水凝胶的制备及控释性质研究

作者：张烨华南理工大学

学位级别：硕士

水凝胶（hydrogels）是一类通过物理、化学或生物作用交联形成的在水介质中具有高溶胀性但自身不溶解的三维网络高分子材料。本文主要通过对大豆蛋白进行改性，利用蛋白质/多糖相互作用、酶交联方法，改善凝胶形成的结构，制备了具有良... 详细信息

水凝胶（hydrogels）是一类通过物理、化学或生物作用交联形成的在水介质中具有高溶胀性但自身不溶解的三维网络高分子材料。本文主要通过对大豆蛋白进行改性，利用蛋白质/多糖相互作用、酶交联方法，改善凝胶形成的结构，制备了具有良好溶胀性质的蛋白质基的水凝胶并研究其控释性质。本研究主要通过以下方面进行研究： 1）本文在pH=2.0±0.01条件下，持续对4%(w/v)的大豆分离蛋白溶液恒定剪切力，即搅拌速率为300rpm，在80℃条件下搅拌10h，制备了一种酸性蛋白热聚集体，并以之制备酸性热致凝胶。结果表明：该种蛋白质凝胶具有更高的机械强度和透明的外观，且成胶时间缩短、具有耐盐能力高。 2）本研究通过大豆11S球蛋白与葡聚糖硫酸盐（DS）在加热条件下相互作用，并通过MTG酶的交联作用制备了一种透明冷致水凝胶，并对其表观、微结构、流变学、质构性质、溶胀行为以及控释性质进行研究。结果表明：通过控制DS/11S比值及离子强度可影响该冷致凝胶的持水性、流变学特征及质构特性;扫描电镜观察表明，DS的添加能促进大豆11S球蛋白水凝胶形成规律、稳定的网络结构，该种凝胶的持水性良好。研究尝试解释了DS促进冷致凝胶强度增加的原因。 3）本文对MTG酶交联11S/DS球蛋白冷致透明凝胶的溶胀行为进行研究。分析了该水凝胶内部相互作用力种类、凝胶中水的状态，并研究了该种水凝胶在pH=1.2及pH=7.5时的溶胀行为和扩散类型。本研究考察了MTG酶交联11S/DS球蛋白冷致透明凝胶对核黄素的荷载和包封性质，同时研究了核黄素添加对凝胶微结构的影响。 4）本研究考察了载药凝胶在胃肠环境条件下的释放过程。结果表明：凝胶荷载电荷量是影响凝胶释放倾向及释放速率的主要因素之一，消化酶的酶解作用是控制MTG酶交联11S/DS冷致透明载药凝胶模拟消化效果的另一重要因素。添加DS/11S=0.100的载药凝胶在模拟胃液（含酶）中释放1h，其释放率仅为10.98%，随后移入模拟肠液（含酶）中，在随后5h释放后释放率达89.95%。因此MTG酶交联11S/DS透明冷致凝胶对于核黄素具有荷载及控制释放效果，且缓释性能良好。

关键词：大豆蛋白葡聚糖硫酸盐透明水凝胶溶胀行为控释行为

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蛋白冷致水凝胶的制备及控释性能研究

蛋白冷致水凝胶的制备及控释性能研究

作者：王晓园华南理工大学

学位级别：硕士

由于功能性食品成分的生物活性会在食品加工及消化吸收过程中降低从而不能达到应有的效果,因此建立可使功能因子活性免受在产品加工成型及经胃肠环境过程中损失的输送体系显得非常重要。目前研究的输送体系主要集中于药物输送,主要采用... 详细信息

由于功能性食品成分的生物活性会在食品加工及消化吸收过程中降低从而不能达到应有的效果,因此建立可使功能因子活性免受在产品加工成型及经胃肠环境过程中损失的输送体系显得非常重要。目前研究的输送体系主要集中于药物输送,主要采用交联剂引发合成的多羟基聚合物(如聚丙烯酰胺衍生物)水凝胶成本高,毒性大,并不适合食品加工体系。本文利用传统化学交联的方法和转谷氨酰胺酶(MTGase)交联的方法制备了三种输送载体：壳聚糖/明胶水凝胶、大豆蛋白/明胶复合冷致凝胶、大豆蛋白/卡拉胶复合冷致凝胶,重点研究了茶碱和核黄素在后两种输送载体材料中的控释特性。MTGase交联形成凝胶的过程中不涉及有毒的交联和引发剂,因而也具有重要的食品安全性。主要研究结果如下： 1.采用化学交联法制备了具有pH响应性的壳聚糖/明胶水凝胶,研究了pH值对该水凝胶溶胀性能的影响,并采用红外光谱(FT-IR)对其结构进行了表征。结果表明：该水凝胶在碱性和酸性环境中均具有pH响应性,在pH值3.0时的溶胀度最大,在pH值9.0时的溶胀度最小。该水凝胶对牛血清蛋白(BSA)在的载药量在10%-13%左右。 2.利用MTGase交联法制备了大豆蛋白/明胶形成复合冷致凝胶并研究了其对茶碱的释药特性。结果表明：随着体系中明胶浓度的增强,复合蛋白的凝胶性质得到加强;茶碱的加入弱化了复合冷致凝胶的凝胶性质。随着明胶浓度的增加,凝胶的空间结构变得致密。单纯的SPI凝胶的结构是多孔的网络结构,孔径微小。当在SPI中添加明胶时,凝胶的结构逐渐变的致密。复合冷致凝胶在模拟胃液中呈现溶胀状态且溶胀度较低,在模拟肠液中则逐渐被消化。凝胶在模拟胃液中的释药率相对模拟肠液要慢,在模拟胃液中5h的释放率最终达到55%-80%左右,在模拟肠液最终达到67%-100%。水凝胶对于茶碱的保护能保持5小时左右。 3.利用MTGase交联法制备大豆蛋白/卡拉胶复合冷致凝胶控释载体。研究结果表明,复合冷致凝胶弹性模量值随着卡拉胶浓度的增加而增加,核黄素的加入弱化了复合冷致凝胶的弹性模量。核黄素在复合冷致凝胶中的形态是不溶的长杆状晶体。复合冷致凝胶对于核黄素的释放率10h最高达69%,在模拟肠液中达100%。在模拟消化道的环境中,复合冷致凝胶在胃液中释放1h后,释放率低于20%,又移入肠液中释放后,可达到释放率100%。复合冷致凝胶对于功能因子具有控释的效果,并且控释效果良好。 4.将大豆蛋白/卡拉胶复合冷致凝胶制备成片剂,比较两种不同型号的冷致凝胶片剂的性能。溶胀过程采用Peppas方程进行分析,发现片剂a与片剂b在模拟胃液和肠液中的溶胀是由于凝胶的松弛和水的扩散协同控制的。不存在胃蛋白酶和胰蛋白酶的条件下,片剂a与片剂b对于核黄素的释放是非常缓慢的,释放过程采用Peppas方程进行分析,发现片剂a与片剂b在模拟胃液中对于核黄素的释放机制为Fick扩散控制,而在模拟肠液中对于核黄素的释放却是非Fick扩散控制(即药物和骨架松弛协同作用)。存在胃蛋白酶和胰蛋白酶的条件下,片剂a与片剂b对于核黄素的释放相对加快,10h释放率在胃液中分别为34.26%、54.27%,在肠液中分别为70.04%、97.08%。复合冷致凝胶在胃液中释放1h后,释放率仅达到10%左右,又移入肠液中释放9h后,片剂a释放率100%,片剂b释放率达80%左右,复合冷致凝胶片剂对于功能因子具有非常好的控释的效果。

关键词：壳聚糖明胶大豆蛋白卡拉胶水凝胶冷致凝胶溶胀行为控释行为

温度/pH敏感聚合物材料的制备及其负载紫杉醇释放行为的研究

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温度/pH敏感聚合物材料的制备及其负载紫杉醇释放行为的研究

作者：郭莉兰州大学

学位级别：硕士

近年来,响应性聚合物胶束作为药物载体在生物材料领域引起了人们的高度重视,得到了广泛的研究和应用。由于人体病变部位及肿瘤组织周围的pH均低于正常组织,而温度却略高于正常体温,所以为了能更好地靶向治疗各种恶性肿瘤,具有温度和pH... 详细信息

近年来,响应性聚合物胶束作为药物载体在生物材料领域引起了人们的高度重视,得到了广泛的研究和应用。由于人体病变部位及肿瘤组织周围的pH均低于正常组织,而温度却略高于正常体温,所以为了能更好地靶向治疗各种恶性肿瘤,具有温度和pH敏感型的智能释药系统被广泛地应用在药物载体研究方面。本文利用可逆加成断裂链转移自由基聚合方法,成功地制备了以聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)为疏水性内核,聚丙烯酸-b-聚异丙基丙烯酰胺(PAA-b-PNIPAM)为亲水性外壳的具有核-壳结构的两亲嵌段共聚物聚甲基丙烯酸甲酯-b-聚丙烯酸-co-聚异丙基丙烯酰胺(PMMA-b-(PAA-co-PNIPAM)。此嵌段共聚物以聚异丙基丙烯酰胺作为温度敏感段、以聚丙烯酸作为pH敏感段,具有温度、pH值双重敏感性。利用傅立叶红外光谱、核磁共振和透射电镜研究了聚合物的结构特征,用GPC测定了其分子量和分子量分布。透射电镜、激光粒度分析仪和动态光散射结果表明嵌段共聚物在水溶液中能够自组装形成直径为200nm的胶束颗粒。通过紫外-可见分光光度计和差示扫描量热法测得了不同pH值下嵌段共聚物的低临界溶解温度(lower critical solution temperature, LCST)。经过接枝后的嵌段共聚物的LCST比PNIPAM要高,且随着pH值的降低,聚合物的LCST随之降低。聚合物的LCST可以通过AA链段与NIPAM链段的比例、温度、pH值来控制。我们以嵌段共聚物PMMA-b-(PAA-co-PNIPAM)为载体,成功负载了抗癌药物紫杉醇,模拟了这种载药胶束在人体环境中的控释行为。结果表明载药胶束在人体正常生理温度(37℃)和病变温度(40℃)下的释放速率和累积释放量都要比室温下大很多。此嵌段共聚物兼具温度、pH值双重敏感性,将在药物缓释方面有潜在的应用前景。

关键词：嵌段共聚物聚甲基丙烯酸甲酯-b-聚丙烯酸-co-聚异丙基丙烯酰胺紫杉醇控释行为 pH-敏感温度-敏感

Gemcitabine纳米囊泡制备及体外抗胰腺癌作用的初步研究

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Gemcitabine纳米囊泡制备及体外抗胰腺癌作用的初步研究

作者：郑建军广州医学院

学位级别：硕士

研究背景和目的胰腺癌的恶性程度高,预后极差,发病率呈不断的上升趋势。其早期症状不典型,至出现明显症状时,多已进入晚期,失去了手术根治机会。同时由于胰腺癌位置深,周围有胃肠,脊髓,对放疗敏感性差且耐受剂量低,故放疗效果亦不理想... 详细信息

研究背景和目的胰腺癌的恶性程度高,预后极差,发病率呈不断的上升趋势。其早期症状不典型,至出现明显症状时,多已进入晚期,失去了手术根治机会。同时由于胰腺癌位置深,周围有胃肠,脊髓,对放疗敏感性差且耐受剂量低,故放疗效果亦不理想。化疗为中晚期胰腺癌的主要治疗措施和多模式治疗的重要组成部分。Gemcitabine(吉西他滨,化学名2-脱氧-2’2-盐酸二氟脱氧胞苷)被证实为第一个能提供临床受益反应(clinical benefit response, CBR)和延长生存期的抗胰腺癌药物,因而被美国FDA批准为一线抗进展期胰腺癌药物。然而由于Gemcitabine普通制剂给药后在全身分布,杀伤癌细胞的同时也损伤正常组织的细胞,可能引发骨髓抑制和胃肠道毒性等严重不良反应,因而限制了Gemcitabine在临床应用。近些年随着纳米粒载药系统的开发,如何利用纳米粒载药系统来实现抗肿瘤药的靶向及可控释放是目前研究的热点。纳米是一个长度单位,1nm=10-9m(即十亿分一米),而纳米粒载药系统是指粒径为10nm至1000nm的固体胶状粒子,其活性成分(药物、生物活性材料等)可包裹于粒子内部或吸附于粒子表面,药物可以通过囊壁沥滤、渗透和扩散出来,也可以是基质本身的溶蚀而使其中的药物释放出来。目前研究中的纳米粒载药系统包括纳米囊泡和纳米球,其中纳米囊泡是将药物作为囊心物包裹而成的贮库型纳米级载药胶囊。纳米粒作为新型的药物载体,用于输送抗肿瘤药物具有诸多优点:可实现药物的控制释放,延长药物的作用时间;易通过材料的功能化来实现靶向输送的效果;能够减少给药剂量,减轻或避免药物的副作用等。制备纳米粒的载体材料一般属于高分子化合物,以可生物降解的人工合成高分子聚合物体系与天然大分子为主,迄今研究最多、应用最广的是聚乳酸(Polylactic acid,PLA)。聚乳酸具有优良的生物相容性,在人体内代谢的最终产物是水和二氧化碳。制备聚乳酸载药纳米粒的主要方法有溶剂蒸发法,自乳化溶剂扩散法,盐析法/乳化-扩散技术。其中水溶性药物(如Gemcitabine)聚乳酸纳米粒的制备一般采用溶剂蒸发法中的复乳法(W/O/W法),即聚乳酸溶于与水不互溶的有机溶剂,将药物水溶液(内部水)分散在其中形成水溶性药物的W/O型乳液;配制含有定剂和保护胶的水溶液作外部水相。将制得的W/O型乳在搅拌或超声的条件下分散到外部水相中形成W/O/W型乳液,升温或减压或连续搅拌蒸出溶剂,过滤、干燥,即得载药聚乳酸纳米粒。由于聚乳酸结构中含有较多的疏水性基团酯键,降低了其水溶性和生物相容性,使得聚乳酸纳米微粒的表面疏水,易于被血浆调理蛋白的吸附进而被单核吞噬细胞系统(mononuclear phagocytic system,MPS)识别而吞噬清除,因而静注给药的纳米粒将主要集中于肝、脾、肺、淋巴结等富含单核吞噬细胞的器官中。临床中利用这一机体自身的免疫防御性反应可实现对MPS器官的被动靶向作用,但对于非MPS器官(如胰腺)而言,这种被动靶向是不利的。因此,有学者采用表面修饰的技术使纳米粒躲避MPS的吞噬,延长聚乳酸纳米微粒在体内的循环时间,到达非MPS器官的病变部位。目前聚乳酸纳米粒的表面修饰方法主要有2种,一种是用亲水性聚合物或表面活性剂涂层,另一种方法就是开发带有亲水性链段的嵌段或接枝的聚乳酸共聚物。聚乙二醇(Polyethylene glycol,PEG)具有优良的生物相容性和强的亲水性,分子量小于5000者能从肾脏排泄,毒性不会积累,是目前应用最为广泛的表面修饰材料之一。引入PEG亲水链段对系统进行表面修饰后,处于粒子表面的PEG链伸向水中,并能够在水中摇摆,一方面使粒子间产生足够大的斥力以克服范德华引力作用,使粒子具有很好的稳定性而不聚集;另一方面能够阻止蛋白质的吸附和躲避网状内皮系统的捕捉,延长体内循环时间。本研究率先以两亲性的聚乙二醇与内消旋聚乳酸嵌段共聚物(poly(ethylene glycol)-block-poly(D,L-lactide),PEG-PDLLA)为载体材料,引入亲水性强的PEG键段作为囊泡表面修饰材料,探索了采用复乳法制备Gemcitabine纳米囊泡的可能性,从而为开发Gemcitabine纳米囊泡控释剂提供研究思路。方法以Gemcitabine为模型药物,PEG-PDLLA为载体材料,采用复乳法制备Gemcitabine纳米囊泡,用紫外可见分光光度计测定囊泡的载药率、包封率,考察Gemcitabine纳米囊泡的制备条件对纳米囊泡的粒径、包封率和载药率的影响,通过正交试验设计优化Gemcitabine纳米囊泡的处方和最佳工艺条件,并对制得的Gemcitabine纳米囊泡用电子显微镜来观察其形态和结构;采用动态透析法来对Gemcitabine

关键词： Gemcitabine 纳米囊泡控释行为表面修饰体外抑制