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基于精准药物释放的单线态氧响应性核交联纳米颗粒用于肿瘤治疗

基于精准药物释放的单线态氧响应性核交联纳米颗粒用于肿瘤治疗

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作者：周佳妍天津医科大学

学位级别：硕士

【目的】基于纳米颗粒输送药物并进行高度可控的药物释放,可以达到更佳的肿瘤治疗效果。为了实现这一目的,需要同时避免正常生理环境下纳米颗粒不必要的药物泄漏及实现精确触发肿瘤部位的药物释放。针对此问题,目前的研究主要聚焦于通... 详细信息

【目的】基于纳米颗粒输送药物并进行高度可控的药物释放,可以达到更佳的肿瘤治疗效果。为了实现这一目的,需要同时避免正常生理环境下纳米颗粒不必要的药物泄漏及实现精确触发肿瘤部位的药物释放。针对此问题,目前的研究主要聚焦于通过刺激响应性连接键实现药物分子和纳米载体之间的偶联,从而在特定环境下通过连接键的降解达到包封药物的控制性释放的目的。在光动力疗法(photodynamic therapy,PDT)过程中产生的活性氧(reactive oxygen species,ROS)不仅可以引起细胞凋亡或细胞坏死,还可以作为一种刺激源使ROS响应性连接键断裂。因此,可以设计一种ROS响应性纳米颗粒,当光敏剂及化疗药物同时包裹在纳米颗粒中后,可以借由光敏剂自我提供刺激性因素ROS使响应性连接键断裂,随后纳米颗粒解体,实现包封药物的释放。这种设计策略不依赖肿瘤微环境中的其它刺激性因素,而是以“自给自足”的形式实现包封药物的精确控制性释放。作为ROS响应性连接键中常用的一种,硫缩酮连接键(thioketal linker,TK-linker)可以与ROS中的单线态氧(singlet oxygen,SO,O)反应发生断裂。根据上述思路,我们以硫缩酮作为响应性官能团合成了核交联SO响应性聚磷酸酯(poly(thioketal phosphoesters),TK-PPE),并将光敏剂二氢卟吩e6(chlorin e6,Ce6)及化疗药物阿霉素(doxorubicin,DOX)包封其中,得到TK-PPE,通过自我提供刺激源的方式实现化疗药物的高度可控释放。【方法】首先,我们利用开环聚合反应(ring-opening polymerization,ROP)合成了聚乙二醇化聚磷酸酯(PEGylated polyphosphoester,PPE)。随后,通过点击化学反应(click chemistry)将TK-linker偶联到PPE侧链上,得到核交联SO响应性聚磷酸酯纳米颗粒(TK-PPE)。纳米沉淀法使得Ce6及DOX被同时包封在TK-PPE,制备出TK-PPE。我们首先使用动态光散射(dynamic light scattering,DLS)、紫外—可见分光光度计(ultraviolet and visible spectrophotometry,UV-Vis)及荧光分光光度计等设备对TK-PPE进行了体外表征。随后,通过使用激光扫描共聚焦显微镜(confocal laser scanning microscope,CLSM)观察SO的产生情况及DOX的释放情况、annexin V-FITC/PI染色、Calcein-AM/PI双重染色及定量检测细胞增殖毒性(standard cell-counting kit8 assay,CCK-8)等一系列的实验在细胞水平对TK-PPE进行表征,并验证其诱导细胞凋亡能力及抗肿瘤效能。【结果】制备的TK-PPE的粒径稳定在105 nm左右并在合成后7天内保持稳定。体外水平的实验证明了在660 nm激光照射下,TK-PPE中包封的Ce6可以光敏化产生SO。与SO接触后,TK-linker发生断裂,包封的DOX随即释放。同样在细胞水平上,TK-PPE不仅可以通过上述相同的机制释放DOX,而且相关实验证明释放的DOX逐渐向细胞核迁移,发挥其诱导肿瘤细胞凋亡的作用和显著的抗肿瘤功效。【结论】综上所述,本研究设计的一种新型核交联SO响应性聚磷酸酯纳米颗粒TK-PPE在正常生理部位可以保持结构稳定,药物不会漏出。当TK-PPE被肿瘤细胞摄取后,在660 nm激光照射下,TK-PPE可以通过自我提供刺激性SO的方式实现高度精确的药物控制性释放。同时,释放的DOX及SO的细胞毒性使得TK-PPE同时具有诱导肿瘤细胞凋亡及肿瘤抑制的作用,在临床上按需化疗的方面有着广阔的应用前景。

关键词：纳米载体核交联聚磷酸酯活性氧响应性控制性药物

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