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肿瘤微环境触发可降解聚阿霉素前药的设计及体外评估

肿瘤微环境触发可降解聚阿霉素前药的设计及体外评估

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作者：李新明兰州大学

学位级别：硕士

癌症严重威胁人们的健康,而小分子化疗药物有着诸多局限性,传统纳米药物递送体系也存在低药物含量,高药物渗漏的问题,基于肿瘤细胞微环境与正常生理环境间差异可以设计出通过动态共价键键接的纳米药物自递送体系,这些体系虽然一定程度... 详细信息

癌症严重威胁人们的健康,而小分子化疗药物有着诸多局限性,传统纳米药物递送体系也存在低药物含量,高药物渗漏的问题,基于肿瘤细胞微环境与正常生理环境间差异可以设计出通过动态共价键键接的纳米药物自递送体系,这些体系虽然一定程度的降低了药物渗漏,但仍然不能完全避免,且由于化疗药物通常键接在纳米载体的侧面或尾部,药物含量较低。为解决这些问题,需要一种可以在特定部位释放的、在保持较高药物含量的同时具有尽可能低的药物渗漏的纳米药物自递送体系。因此本论文将围绕通过动态共价键构筑的以化疗药物为重复单元的聚阿霉素前药纳米药物自递送体系展开研究。主要开展了如下工作:通过阿霉素(DOX)和N-(叔丁氧羰基)丙烯酰肼(Boc-AH)以及1-(叔丁基)2-(4-硝基苯基)肼-1,2-二羧酸酯(Boc-NH)的反应,合成了p H触发分解的两种聚前药,实现了低渗漏的长效给药。聚前药的唯一重复单元是DOX的衍生物,DOX间连接片段较小,因此具有极高的药物含量。聚前药纳米粒子在中性介质中稳定,而在酸性介质中通过腙键断裂而降解为DOX及其衍生物。由于所释放的DOX衍生物溶解度低于DOX,具有在酸性介质中缓慢释放药物的性能,表现出受溶解度控制的释药行为。在体外细胞实验中,表现出比DOX更强的抗肿瘤功效。并通过改变两个聚前药单元的结构,改变释放药物的溶解性,以调控药物释放速率。基于肿瘤细胞内微环境中谷胱甘肽(GSH)含量高,通过二硫键引入GSH响应性,并赋予聚前药肿瘤选择性,合成具有极低药物渗漏的p H/GSH双重响应性聚前药纳米药物自递送系统PDOX-PEG。聚前药纳米粒子具有高药物含量,在模拟肿瘤细胞微环境条件下断裂分解释放出DOX及其衍生物。DOX衍生物溶解度低于DOX,表现出溶解度受控的药物释放行为,而在正常生理介质中具有极低药物渗漏。在体外细胞实验中,聚前药表现出比DOX更强的抗肿瘤功效。基于前期合成的聚前药纳米粒子分解产物为DOX衍生物,而DOX衍生物的药物生理活性会受到影响,为释放抗肿瘤药物DOX,以保持其生理活性,利用特定化学结构合成了具有高药物含量、极低药物渗漏的p H/GSH双重响应性聚前药纳米药物自递送系统PDOX-PEG。在模拟肿瘤细胞微环境条件下动态共价键断裂而后发生分子内亲核反应释放出DOX。此外该纳米药物在正常生理介质中具有极低药物渗漏。在体外细胞实验中表现出比DOX更强的抗肿瘤功效。这些聚前药纳米药物自递送系统具有高药物含量、低药物渗漏、肿瘤微环境触发分解的药物慢释放行为以及增强的抗肿瘤功效,使它们在未来肿瘤治疗中具有潜在应用前景。

关键词：药物自递送系统聚前药按需药物释放溶解度控制释放体外评价

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自靶向纳米诊疗平台的构筑及其在肿瘤化疗声动力治疗方面的研究

自靶向纳米诊疗平台的构筑及其在肿瘤化疗声动力治疗方面的研究

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作者：杨一帆厦门大学

学位级别：硕士

声动力治疗作为一种非侵入性治疗策略因其对组织具有深层穿透性而备受关注。然而,在治疗过程中大多数声敏剂存在生理稳定性差、体内半衰期短、缺乏靶向性等诸多缺点,因此优化声敏剂性能以提升肿瘤治疗效果是目前亟需解决的科学问题。受... 详细信息

声动力治疗作为一种非侵入性治疗策略因其对组织具有深层穿透性而备受关注。然而,在治疗过程中大多数声敏剂存在生理稳定性差、体内半衰期短、缺乏靶向性等诸多缺点,因此优化声敏剂性能以提升肿瘤治疗效果是目前亟需解决的科学问题。受主动靶向纳米药物递送理念的启发,我们将双功能小分子靶向化疗药物培美曲塞(PEM)与双亲性聚合物D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)通过酯化反应键合形成自靶向TPGS-PEM前药,进而通过自组装技术装载声敏剂吲哚菁绿(ICG)构筑TPGS-PEM-ICG诊疗一体化纳米平台(TPI)以解决目前声动力治疗所面临的问题。体外性能评价实验表明,所合成的TPI不仅可显著提升声敏剂ICG的生理稳定性而且在内源性溶酶体酸、酯酶和外源性超声刺激下可实现胞内药物按需释放,从而降低对正常细胞和组织的潜在毒副作用;激光共聚焦显微镜和流式细胞术分析结果证明TPI对叶酸受体高表达的肿瘤细胞具有良好的选择性,体外细胞毒性、细胞凋亡、活死细胞染色实验共同佐证了 TPI在超声信号刺激下对叶酸受体高表达的肿瘤细胞具有显著的杀伤效果。体内实验中,我们通过荧光/光声成像实验不仅可视化地验证了 TPI具有优异的肿瘤富集效果,而且据此确定了最佳声动力治疗时间,另外我们还首次采用光声成像技术研究了高毒性ROS可显著下调肿瘤微环境中的血氧饱和度信号;最后体内抗肿瘤实验和病理分析系统地阐述了 TPI在超声信号刺激下具有优异的化疗声动力协同治疗效果。概而论之,本论文不仅为声动力治疗肿瘤提供新方法,也有望为临床前肿瘤诊断、预后、靶向治疗提供实验基础。

关键词：声动力治疗自靶向按需药物释放光声成像肿瘤血氧饱和度

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基于光声/荧光成像引导的新型自识别双响应无载体光热敏纳米剂针对小细胞肺癌的化疗联合光热治疗

基于光声/荧光成像引导的新型自识别双响应无载体光热敏纳米剂针...

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作者：朱启欣厦门大学

学位级别：硕士

小细胞肺癌(Small-cell lung cancer,SCLC)是一种最为常见的恶性肿瘤,其发病率和致死率在我国都不容乐观。尽管纳米药物近年来越来越引起人们的注意,但是缺乏肿瘤靶向性严重阻碍了各种纳米药物在小细胞肺癌中的进一步应用。因此,如何开... 详细信息

小细胞肺癌(Small-cell lung cancer,SCLC)是一种最为常见的恶性肿瘤,其发病率和致死率在我国都不容乐观。尽管纳米药物近年来越来越引起人们的注意,但是缺乏肿瘤靶向性严重阻碍了各种纳米药物在小细胞肺癌中的进一步应用。因此,如何开发新的靶向配体已成为小细胞肺癌治疗的迫切需要。在本课题中,我们首先筛选和验证了卷曲霉素(Capreomycin,Cm)对SCLC细胞上过度表达的神经细胞黏附蛋白(Neural cell adhesion protein,CD56)受体具有高亲和力。基于靶向给药的概念,采用Cm作为CD56受体的特异性靶向配体,同时通过氧化还原响应的二硫键共价连接化疗药物阿霉素(Doxorubicin,Dox)。合成的自靶向偶合物(Doxorubicin-dithiodiacetic acid-Capreomycin,Dox-ss-Cm)和 FDA 批准的光敏剂吲哚哚菁绿(Indocyanine green,ICG)作为结构基元,可以在水溶液中自组装成纳米粒子(Indocyanine green@Doxorubicin-dithiodiacetic acid-Capreomycin,ICG@Dox-ss-Cm NPs)。经过透射电镜(Transmission electron microscopy,TEM)、粒径电位等实验证实能够形成均一稳定的纳米粒,且粒径小于200 nm。体外释放实验发现这种无载体、高载药量的纳米制剂在谷胱甘肽(Glutathione,GSH)和外界近红外(Near infrared,NIR)激光的双重刺激下,可以实现靶向的按需药物释放。体外的细胞摄取实验、细胞毒性试验以及体内的生物成像实验进一步证实ICG@Dox-ss-Cm NPs不仅在体外针对SCLC细胞体现很好的主动靶向效果,而且在体内也能够特异性地主动靶向SCLC癌症部位,从而能够减少对正常组织和器官的不良副作用。最后进行体内抑瘤实验,发现在荧光/光声成像的精确引导下,ICG@Dox-ss-Cm NPs通过光热治疗联合化疗,对小细胞肺癌表现出优异的肿瘤抑制作用。综上所述,本课题为小细胞肺癌的靶向治疗提供一种新颖、简单、灵活的策略。

关键词：自识别无载体纳米制剂按需药物释放光热治疗联合化疗

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