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中国新药杂志 2011年第5期20卷 422-428页

作者：姚虎冯建科韦弢刘瑞江江苏大学药学院镇江212013

趋化因子受体5(CCR5)属于G蛋白偶联受体超家族,是hiv感染早期介导病毒进入机体的主要辅助受体。CCR5拮抗剂已经成为一类重要的抗hiv病毒药物,主要包括趋化因子衍生物、非肽类小分子化合物、单克隆抗体、肽类化合物等4类。目前,全世界各... 详细信息

趋化因子受体5(CCR5)属于G蛋白偶联受体超家族,是hiv感染早期介导病毒进入机体的主要辅助受体。CCR5拮抗剂已经成为一类重要的抗hiv病毒药物,主要包括趋化因子衍生物、非肽类小分子化合物、单克隆抗体、肽类化合物等4类。目前,全世界各大医药公司和研究机构纷纷研发了许多高选择性、活性强、生物利用度高的非肽类小分子CCR5拮抗剂,其中Maraviroc在2007年被FDA批准上市,还有一些目前已经进入临床试验阶段。文中对1999年到2009年10年间文献报道的相关非肽类小分子CCR5拮抗剂进行了综述。

关键词：趋化因子受体CCR5 非肽类小分子拮抗剂抗hiv病毒药物

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新型NNRTIs二芳基苯胺类和hiv成熟抑制剂Bevirimat双靶点化合物的设计、合成、生物活性及体外代谢评价

新型NNRTIs二芳基苯胺类和HIV成熟抑制剂Bevirimat双靶点化合物的...

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作者：王慧玲中国人民解放军军事医学科学院

学位级别：硕士

艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,hiv)感染引起的疾病,也是当前医学界难以治愈的顽疾之一。2016年全球艾滋病统计数据估计,2015年有3670万人感染艾滋病毒。其中,200万人是新增感染者,110万人死于与艾滋病有关的疾病。尽管针对病毒生命的不同阶段进行抑制的被批准上市的药物已有30多种,但还没有彻底治愈hiv感染的疗法。临床上使用的高效抗逆转录病毒疗法能有效缓解患者的病情,极大的降低患者体内的病毒载量,延长患者寿命,但该疗法并不能从根源上将患者体内的hiv病毒清除,还存在明显毒副作用,患者依从性较差,研究新型抗hiv药物为临床提供安全,经济用药选择变得尤为重要。本课题组前期研究发现两类新结构类型的非核苷类逆转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTIs)先导化合物:二芳基吡啶胺类(diarylpyridinamines,DAPAs)和二芳基苯胺类(diarylanilines,DAANs)化合物,它们对hiv野生型和多种耐药型病毒均有较强抑制活性,与同类上市药Riplivirine的活性相当,并能有效抑制其新生耐药性病毒的复制。Bevirimat(BVM,3-O-(3′,3′-dimethylsuccinyl)betulinic acid)是第一个进入临床试验的成熟抑制剂。它干扰了CA-SP1(capsid-spacer protein 1)到CA(capsid)的加工,导致CA-SP1的积累并组装释放未成熟的hiv病毒,此病毒不具有感染能力,从而阻断了hiv病毒的传播。已通过IIa期临床试验,证明了其临床疗效和安全性。作为持续性研究,本课题意将高活性的二芳基苯胺类化合物与bevirimat经适当的中间体连接,合成双靶点化合物,再对其进行活性以及体外代谢性能的考察。以期发现高活性、体内易代谢分离、可同时作用于不同靶点的双靶点新型化合物,发挥1+1>2的协同抗hiv的作用和克服hiv药物的耐药性问题。本文对中间体和偶合方法进行了探索,将不同类型的中间体连在DAAN母核B环的2-或4-位上,共计合成20个二芳基苯胺类衍生物,并对新合成的二芳基苯胺类衍生物进行了抗hiv病毒活性和代谢稳定性评价,其中活性化合物16个,经活性及类药性评价得构效关系如下:1)在DAAN的B环4-位进行连接侧链,取代基R2较长或者连接基团极性增大,都会使活性降低;引入短链可以保持或者改善分子的抗hiv活性,在分子抗耐药方面的表现短链优于长链。2)在人肝微粒体模型代谢稳定性试验当中,二芳基苯胺类化合物中B环2-位酰胺基取代的化合物比B环4-位酰胺取代的化合物更易不稳定,且B环4-位酯键修饰要比酰胺键侧链更不稳定。3)在DAAN类中B环2-位氨基上连接脂肪链R1后,均会减弱DAAN母核的抗hiv活性,游离出氨基,抗hiv活性最好,这也与前其研究结论一致,此位点与K101的氨基酸残基能产生作用,是抗hiv病毒的活性关键基团。经探索合成3个DAAN与BVM双靶点偶合物,并没有检测到抗hiv活性,对中间体的尝试还有待提高。由人肝微粒体代谢稳定性试验可知,双靶点化合物的代谢半衰期t1/2均明显小于参比对照盐酸普奈洛尔和TMC278,说明双靶点化合物能够在酶的参与下发生代谢。相对应的DAAN中间体也进行了代谢稳定性考察,代谢半衰期t1/2分别为10.7 min,75.3 min,117.5 min。暗示在DAAN类的B-环2-位的氨基连接侧链的长度越长,越容易被代谢,可以指导中间体的进一步探索。综上所述,本课题经探索合成了非核苷类逆转录酶抑制剂与hiv成熟抑制剂BVM的双靶点化合物,且在肝微粒体酶作用下易代谢,为后期对其活性的优化奠定了基础。

关键词：非核苷类逆转录酶抑制剂 Bevirimat 二芳基苯胺类抗hiv病毒药物

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艾滋病大鼠模型

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国际药学研究杂志 2007年第4期34卷 311-312页

作者：张淼

抗hiv病毒药物的研究中主要的障碍是缺乏测试抗病毒药物有效性的小动物模型。大鼠和小鼠是临床前最常应用于造模的实验动物,hiv-1却无法在其身上接种。可通过异体移植小鼠模型(将人造血细胞移植到免疫缺陷小鼠)来试验新药,但是这种模型... 详细信息

抗hiv病毒药物的研究中主要的障碍是缺乏测试抗病毒药物有效性的小动物模型。大鼠和小鼠是临床前最常应用于造模的实验动物,hiv-1却无法在其身上接种。可通过异体移植小鼠模型(将人造血细胞移植到免疫缺陷小鼠)来试验新药,但是这种模型很难建立,不能表现出人体发现的hiv-1靶标细胞的分布,很难进行大规模的常规筛选。至今,唯一的替代方案就是使用灵长类动物,但又受到伦理和财力的限制。[第一段]

关键词：大鼠模型艾滋病抗hiv病毒药物免疫缺陷小鼠造血细胞移植 hiv-1 药物有效性灵长类动物

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520例hiv患者治疗前后CD_4^+细胞结果分析

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云南医药 2010年第4期31卷 445-446页

作者：马立宗郭建纳媛娜红河州第一人民医院云南蒙自661100 上海市公共卫生中心检验科

艾滋病病毒（hiv）感染人体进入靶细胞后，主要受体为CD4分子，造成CD＋4T淋巴细胞数量进行性减少，损害细胞的免疫功能导致各种机会性感染和肿瘤的发生。因此，CD＋4T细胞绝对数是筛查艾滋病（AIDS）病人，判断hiv感染者病程进展，稳... 详细信息

艾滋病病毒（hiv）感染人体进入靶细胞后，主要受体为CD4分子，造成CD＋4T淋巴细胞数量进行性减少，损害细胞的免疫功能导致各种机会性感染和肿瘤的发生。因此，CD＋4T细胞绝对数是筛查艾滋病（AIDS）病人，判断hiv感染者病程进展，稳妥地推动高效抗病毒治疗工作，适时有效地监控治疗效果的重要指标。本地区为AIDS高发区，对艾滋病的治疗及监控治疗效果成为我州的首要任务，就此对我州hiv患者治疗前后的CD4细胞进行比较研究，来预测临床hiv抗病毒药物治疗效果。

关键词：艾滋病抗hiv病毒药物 CD4+细胞数

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艾滋病药物引入中国

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茶（健康天地） 2003年第3期 20-20页

作者：钟士贵

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