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联合抗ctla-4抗体及JAK2抑制剂治疗小鼠乳腺癌的实验研究

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联合抗CTLA-4抗体及JAK2抑制剂治疗小鼠乳腺癌的实验研究

作者：王建霞吉林大学

学位级别：硕士

背景和目标: 乳腺癌是女性人群中高发肿瘤之一，传统的治疗方法不仅给患者带来巨大的创伤，而且癌细胞微小转移无法及时检测，因而无法对所有患者远处转移做出评估和治疗，限制患者治疗后的生存率。随着肿瘤生物治疗的研究进展，似乎为... 详细信息

背景和目标: 乳腺癌是女性人群中高发肿瘤之一，传统的治疗方法不仅给患者带来巨大的创伤，而且癌细胞微小转移无法及时检测，因而无法对所有患者远处转移做出评估和治疗，限制患者治疗后的生存率。随着肿瘤生物治疗的研究进展，似乎为弥补传统治疗的缺陷带来了希望。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原（Cytotoxic Tlymphocyte antigen，ctla-4）作为免疫治疗的靶点之一，用抗ctla-4抗体封闭ctla-4信号通路，提高荷瘤机体的免疫能力，治疗黑色素瘤已经取得了重大的突破。然而，单用抗ctla-4抗体在治疗乳腺癌的研究中，发现没有明显的效果。本实验探索了小鼠乳腺癌模型的免疫状态，首次提出并试验了联合抗ctla-4抗体和JAK2抑制剂治疗小鼠乳腺癌。方法: 首先建立小鼠皮下乳腺癌模型，同样条件下用未做任何处理的小鼠作对照，建模21天后，解剖小鼠取脾，用细胞流式术检测：CD4+、CD8+T细胞百分比，骨髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）和调节性T细胞（regulatory T cells, Tregs）的百分比;取小鼠骨髓检测MDSC的百分比。继而，与前述同样条件建模，将小鼠分成5组，分别为：空白对照组、溶剂对照组、anti-ctla-4组、JAK2抑制剂组及联合用药组。接种第3天开始用药，直到第21天。用细胞流式术对荷瘤小鼠脾和骨髓的细胞亚型进行检测，用免疫组化对肿瘤微环境中凋亡细胞和微血管密度（microvessel density，MVD）进行检测。结果：一、荷瘤小鼠免疫效应细胞减少，免疫抑制细胞百分比增高。 1.正常组小鼠脾组织淋巴细胞中CD8+T细胞所占的百分比为22.49±1.07;荷瘤小鼠脾组织淋巴细胞中CD8+T细胞所占的百分比为14.74±1.86。二者相比较，荷瘤小鼠脾组织淋巴细胞中CD8+T细胞的百分比明显下降（P＜0.01）。 2.正常小鼠脾组织Treg所占CD4+T细胞的百分比为13.73±1.12;荷瘤小鼠脾组织该指标为27.43±0.99。荷瘤小鼠脾细胞中CD4+T细胞中Treg的百分比明显高于正常组（P＜0.001）。 3.正常组小鼠脾及骨髓非淋巴细胞的单个核细胞中MDSC所占的比例分别为11.59±3.03和19.71±2.73。荷瘤小鼠脾和骨髓在非淋巴细胞的单个核细胞中MDSC所占的比例分别为87.50±1.60和94.69±0.82。荷瘤小鼠脾和骨髓细胞中MDSC的百分比明显高于正常组小鼠脾和骨髓的含量（P＜0.001）。二、用药治疗后，荷瘤小鼠肿瘤生长情况、免疫细胞的变化及肿瘤微环境的改变。 1.联合用药组的荷瘤小鼠肿瘤生长速度明显低于对照组和单独用药组（P＜0.05）。 2.联合用药组的荷瘤小鼠脾组织淋巴细胞中CD8+T细胞明显增高（P＜0.05）。但是与对照组相比较，单用或联合用药后MDSC无论是在荷瘤小鼠的脾还是在骨髓的量都没有明显的变化。 3.在肿瘤微环境中，与对照组相比较，单用anti-ctla-4或JAK2抑制剂都会使肿瘤微环境中细胞凋亡增加（P＜0.001），联合用药组肿瘤微环境中细胞凋亡数目明显高于任一单独用药组（P＜0.05）。联合用药组肿瘤微环境中MVD明显低于其它组（P＜0.001），单用任何一种药物治疗后，MVD明显低于空白和溶剂对照组（P＜0.001）。结论: 1.荷瘤小鼠模型中，脾淋巴细胞中的细胞毒性T淋巴细胞（CD8+T细胞）的百分比明显减低，免疫抑制细胞（MDSC，Treg）的百分比明显增高，因此小鼠乳腺癌模型机体中细胞免疫能力下降。 2.联合抗ctla-4抗体和JAK2抑制剂明显抑制肿瘤生长，且促进肿瘤微环境中肿瘤细胞凋亡，减少肿瘤微环境中微血管生成。

关键词：抗ctla-4抗体 JAK2抑制剂乳腺癌免疫治疗动物模型

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抗体药物治疗黑色素瘤的现状及进展

中国药科大学学报 2014年第3期45卷 259-266页

作者：徐婧雯蒋惠慈陈汐敏丁贵鹏南京医科大学第一临床医学院南京210029 南京医科大学病理学系南京210029 南京医科大学卫生部抗体技术重点实验室南京210029

黑色素瘤的抗体药物治疗方兴未艾,其中抗ctla-4抗体(ipilimumab和tremelimumab)及抗PD-1抗体(nivolumab和lambrolizumab)均已完成或正在进行治疗黑色素瘤的Ⅲ期临床试验,针对其他靶点的多个抗体也处于临床试验或临床前研究阶段。本文就... 详细信息

黑色素瘤的抗体药物治疗方兴未艾,其中抗ctla-4抗体(ipilimumab和tremelimumab)及抗PD-1抗体(nivolumab和lambrolizumab)均已完成或正在进行治疗黑色素瘤的Ⅲ期临床试验,针对其他靶点的多个抗体也处于临床试验或临床前研究阶段。本文就抗体药物治疗黑色素瘤的现状及进展做一综述,为黑色素瘤的新药开发和临床治疗提供参考。

关键词：黑色素瘤免疫治疗抗体药物抗ctla-4抗体易普利单抗抗PD-1抗体

免疫检查点抑制剂治疗带来的问题——免疫相关不良反应irAEs

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中国免疫学杂志 2022年第16期38卷 2026-2030,2036页

作者：杨善茹邰日升王庚屈述韬雷蕾李娜哈尔滨医科大学组织学与胚胎学教研室哈尔滨150081

免疫检查点抑制剂(ICIs)能够阻断免疫检查点通路、使机体重新产生抗肿瘤免疫的单抗。主要有抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(ctla-4)抗体,抗程序性死亡受体1(PD-1)抗体和抗程序性死亡配体(PD-L1)抗体。ICIs治疗肿瘤的同时能破坏免疫耐受... 详细信息

免疫检查点抑制剂(ICIs)能够阻断免疫检查点通路、使机体重新产生抗肿瘤免疫的单抗。主要有抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(ctla-4)抗体,抗程序性死亡受体1(PD-1)抗体和抗程序性死亡配体(PD-L1)抗体。ICIs治疗肿瘤的同时能破坏免疫耐受引起炎症反应,被称为免疫相关不良反应(irAEs)。近年也有报道称irAEs有望成为ICIs中一种独特的临床生物标志物。本文阐述irAEs的发生类型、主要涉及器官(皮肤、胃肠道、肺和内分泌系统)的表现形式、发生率以及其他irAEs影响因素。

关键词： ICIs irAEs 抗ctla-4抗体抗PD-1/PD-L1抗体

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免疫检查点抑制剂治疗卵巢癌的研究进展

疑难病杂志 2020年第5期19卷 533-536页

作者：李霞林付力宇(综述) 崔玉兰(审校) 哈尔滨医科大学附属第二医院妇产科 150081

免疫检查点抑制剂通过抑制免疫系统中抑制性信号通路免疫检查点发挥生物学作用,在妇科肿瘤中的应用尚处于早期阶段,是目前临床研究的一个活跃领域,其治疗成功的关键在于识别潜在患者并从中获益。应用免疫检查点抑制剂抗ctla-4抗体、抗PD... 详细信息

免疫检查点抑制剂通过抑制免疫系统中抑制性信号通路免疫检查点发挥生物学作用,在妇科肿瘤中的应用尚处于早期阶段,是目前临床研究的一个活跃领域,其治疗成功的关键在于识别潜在患者并从中获益。应用免疫检查点抑制剂抗ctla-4抗体、抗PD-1/PD-L1抗体治疗卵巢癌,单药应答率10%~15%,联合治疗应答率有所提高。文章综述当前研究的最新临床数据结果,以期对当前治疗给予用药指导,并简要展望未来。

关键词：卵巢癌免疫检查点抗ctla-4抗体抗PD-1/PD-L1抗体

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黑色素瘤相关认识

国际生物制品学杂志 2019年第6期42卷 309-312页

作者：樊蓉(整理) 不详

对于黑色素瘤的现实挑战仍有很多,包括黑色素细胞病变诊断、患者准确预判、选择合适的佐剂和系统治疗、以及预测对治疗方案反应等。近年来的研究显示,代表了癌症治疗前沿的免疫检查点抑制剂能够产生效果,但并非普适的。对肿瘤微环境、... 详细信息

对于黑色素瘤的现实挑战仍有很多,包括黑色素细胞病变诊断、患者准确预判、选择合适的佐剂和系统治疗、以及预测对治疗方案反应等。近年来的研究显示,代表了癌症治疗前沿的免疫检查点抑制剂能够产生效果,但并非普适的。对肿瘤微环境、肿瘤免疫和治疗反应的更好了解促进了对黑色素瘤转化研究和临床研究的深入。2018年11月29日—12月1日在意大利那不勒斯召开的第四届黑色素瘤桥连会议,讨论了控制黑色素瘤的各方面议题。

关键词：黑色素瘤免疫疗法原癌基因蛋白质B-raf 生物学标记丝裂原激活蛋白激酶激酶类抗ctla-4抗体抗程序性死亡蛋白-1抗体

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免疫检查点抑制剂在卵巢癌中的应用实践

中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 2023年第12期 29-31页

作者：郑莹新乡医学院第一附属医院河南新乡453000

卵巢癌作为妇科恶性肿瘤疾病中的常见病,临床上常用的治疗措施主要为手术、放疗、化疗和靶向治疗等,但多数患者在采用常规治疗后,容易出现复发的现象,且在改善患者预后方面并无显著效果。免疫治疗是近年来治疗卵巢癌的新型研究方案,以... 详细信息

卵巢癌作为妇科恶性肿瘤疾病中的常见病,临床上常用的治疗措施主要为手术、放疗、化疗和靶向治疗等,但多数患者在采用常规治疗后,容易出现复发的现象,且在改善患者预后方面并无显著效果。免疫治疗是近年来治疗卵巢癌的新型研究方案,以强化患者免疫系统对肿瘤细胞的识别和攻击能力为治疗原则。当前已有很多免疫疗法被证实在卵巢癌治疗中具有相应的疗效。抗ctla-4抗体与抗PD-1/PD-L1 作为免疫检查点抑制剂,将其应用在卵巢癌治疗中,单药的应答率也高达10%-15%,联合治疗的应答率相较之下会有所提升。因此,本文通过对现阶段免疫检查点抑制剂治疗卵巢癌的应用实践状况进行综述,以便对当前的卵巢癌治疗提供参考依据。

关键词：卵巢癌免疫检查点抑制剂抗ctla-4抗体抗PD-1/PD-L1抗体应用实践