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抗病毒治疗失败的艾滋病患者HIV-1基因型耐药变异的研究

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中华医学杂志 2010年第9期90卷 584-587页

作者：王辉张红梅蒋强彭巧丽谭艳李太生周伯平深圳市第三人民医院深港传染病研究中心 518020 北京协和医院感染科

目的了解高效抗逆转录病毒治疗（HAART）失败的艾滋病患者HIV-1基因型耐药变异的情况，为临床治疗提供实验室参考数据。方法收集2008年1月至2009年12月在深圳市第三人民医院接受HAART治疗失败的41例艾滋病患者的血浆，采用RT—PCR和套式... 详细信息

目的了解高效抗逆转录病毒治疗（HAART）失败的艾滋病患者HIV-1基因型耐药变异的情况，为临床治疗提供实验室参考数据。方法收集2008年1月至2009年12月在深圳市第三人民医院接受HAART治疗失败的41例艾滋病患者的血浆，采用RT—PCR和套式PCR从血浆中提取病毒RNA，扩增目的基因片段，并对其进行序列测定和分析。结果共获得38例抗病毒治疗失败者的基因序列，其中有3条序列显示无变异位点，在其他出现耐药变异的序列中K103N、G190A、Y181C、K101P、M184V、D67N、KTOR、T215Y及K219R为最常见的变异位点；100％（35／35）治疗失败患者出现了对非核苷类逆转录酶抑制剂NVP或EFV的高中度耐药，超过50％的患者出现了对临床上目前常用的核苷类逆转录酶抑制剂AZT、3TC、IMT及DDI的高中度耐药，仅发现极少数治疗失败患者对蛋白酶抑制剂的高中度耐药；D4T＋DDI＋NVP治疗方案是最常见出现耐药的治疗组合；病毒耐药变异往往发生在抗病毒治疗后的2～3年。结论HIV耐药变异株的出现是艾滋病患者临床上抗病毒治疗失败的主要原因，目前引起耐药突变主要是针对NNRTIs或NRTIs药物耐药，而对PIs的耐药在临床上尚比较少见，建议更换治疗组合时多考虑选用含有增强作用的PIs，从而达到更好地病毒抑制效果。

关键词： HIV-1 获得性免疫缺陷综合征抗药性,病毒

经输血感染的HIV/AIDS患者HIV-1耐药基因突变研究

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解放军医学杂志 2013年第3期38卷 230-234页

作者：路新利赵宏儒张玉琪赵翠英李韩平白广义李巧敏陈志强李保军刘丽花河北省疾病预防控制中心性病艾滋病防治所石家庄050021 军事医学科学院微生物与流行病研究所北京100071 石家庄市疾病预防控制中心性病艾滋病防治所石家庄050011

目的研究经输血感染的HIV-1遗传基因突变特征,分析其对抗HIV药物的耐药性。方法经输血感染HIV-1的患者37例,从血浆提取HIV-1 RNA,运用RT-PCR和巢式聚合酶链反应(nested-PCR)扩增HIV-1 pol区基因片段,并对电泳阳性的目的片段进行测序,将... 详细信息

目的研究经输血感染的HIV-1遗传基因突变特征,分析其对抗HIV药物的耐药性。方法经输血感染HIV-1的患者37例,从血浆提取HIV-1 RNA,运用RT-PCR和巢式聚合酶链反应(nested-PCR)扩增HIV-1 pol区基因片段,并对电泳阳性的目的片段进行测序,将结果提交到http://***,分析HIV-1的耐药突变情况。结果 37例患者中共20例发生耐药突变,其中19例为病毒学或免疫学失败。3例患者在治疗过程中发生了蛋白酶抑制剂(PIs)位点突变,主要位点突变为V32AV,但未引发PIs耐药。有23例患者发生了反转录酶编码区基因突变,包括M184V、TAMs、Q151M复合体、K103N、Y181C等,其中20例HIV-1遗传基因的突变不同程度地导致了反转录酶抑制剂(RTIs)耐药,发生率为54.1%(20/37)。结论经血液感染HIV-1患者在参加抗病毒治疗后耐药发生率较高,应适时进行耐药监测,及时更新治疗方案。

关键词： HIV 突变抗药性,病毒

慢性乙型肝炎经治患者核苷类药物再治疗的效果与耐药分析

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中华传染病杂志 2012年第8期30卷 478-483页

作者：谢榕江建宁苏明华刘志红钟少华何丽霞梁延秀黄小红郭稳稳符武岛胡家光祝美琴广西医科大学第一附属医院感染性疾病科南宁530021

目的探讨慢性乙型肝炎（cHB）经治患者核苷类药物（NA）再治疗的效果及其耐药情况。方法104例研究对象为初次无间断NA单药治疗至少3个月、停药后再次NA治疗至少1年的CHB患者。分为3组：A组39例，停药时已达慢性乙型肝炎防治指南中的停... 详细信息

目的探讨慢性乙型肝炎（cHB）经治患者核苷类药物（NA）再治疗的效果及其耐药情况。方法104例研究对象为初次无间断NA单药治疗至少3个月、停药后再次NA治疗至少1年的CHB患者。分为3组：A组39例，停药时已达慢性乙型肝炎防治指南中的停药标准；B组33例，停药时未达到停药标准但HBVDNA〈1．0×10^3拷贝／mL；C组32例，停药时未达到停药标准且HBVDNA〉1．0×10^3拷贝／mL。比较基线ALT、HBVDNA、HBeAg水平对再治疗的影响，以及3组患者不同再治疗方案的累计耐药率。套式PCR检测HBVP基因区耐药变异位点。统计学处理采用Wilcoxon秩和检验与y。检验。结果基线ALT〈1．3×正常值上限（ULN）的患者ALT复常时间为2个月，ALT≥1，3×ULN的患者ALT复常时间为4个月，差异有统计学意义（Z=2．281，P=0．023）；基线HBVDNA〈5lg拷贝／mL的患者病毒学应答时间为1个月，HBVDNA≥5lg拷贝／mL的患者为2个月，差异有统计学意义（z=2．054，P=0．040）；基线HBeAg阴性者病毒学应答及ALT复常时间分别为1个月和3个月，均早于HBeAg阳性者的2个月和4．5个月（z=2．580、2．304，均P〈0．05）。A组患者再治疗时病毒学应答时间及HBeAg血清学转换时间均比初次治疗快，分别为（1．61±1．76）、（3.38±3．34）个月和（3．48±4．06）、（9．92±11，22）个月（Z=2、854、-1．094，均P〈0．05）。A组病毒学应答时间早于B、C组，分别为（1。61±1．76）、（3．13±3．06）和（3．41±3．26）个月（z=-2．025，P〈0．01；z=-2．474，P〈0．05）。A组累计HBeAg血清学转换率高于B、C组，分别为80．0％、36．8％和37．5％（χ2=4．368、5．100，均P〈0．05）。共有13例发生耐药，4例检测到基因型耐药；继续原方案治疗C组累计耐药率明显高于A、B组，分别为44Yoo、9％和0（χ2=5．019、6．588，均P〈0．05）；采用无交叉耐药位点NA联合治疗方案的14例患者未发现耐药。结论对于符合抗病毒治疗的CHB经治患者，停药后再治疗时间越早越好；没有交叉耐药位点的NA联合治疗方案可以降低经治患者的耐药风险。

关键词：肝炎,乙型,慢性核苷类抗病毒药抗药性,病毒再治疗变异(遗传学)

对in—houseHIV-1基因型耐药性检测方法的评价

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中华检验医学杂志 2011年第9期34卷 849-854页

作者：耿庆茂李韩平辛天义庄道民鲍作义刘永健李林王铮刘思扬李敬云全军艾滋病检测中心军事医学科学院微生物流行病研究所病原微生物安全国家重点实验室北京100071 河南省沈丘县卫生局

目的评价in—houseHIV—1基因型耐药检测方法的敏感性与准确性。方法收集2004年4月至2008年10月全军艾滋病检测中心检测的来自河南、广西130份血浆标本。以美国FDA批准的HIV-1基因型耐药性检测系统（ViroSeq^TMv2．0）为参考方法，并与... 详细信息

目的评价in—houseHIV—1基因型耐药检测方法的敏感性与准确性。方法收集2004年4月至2008年10月全军艾滋病检测中心检测的来自河南、广西130份血浆标本。以美国FDA批准的HIV-1基因型耐药性检测系统（ViroSeq^TMv2．0）为参考方法，并与建立起的基因型耐药性检测方法（in—house）平行检测待检样本，比较二者在扩增效率、耐药突变位点检测以及耐药报告等方面的一致性。结果已知的14850个耐药突变位点中，2种方法可同时对99．3％（14752／14850）的耐药突变位点准确检出；在对不同突变位点的检测中，2种方法对蛋白酶抑制剂耐药突变位点、逆转录酶抑制剂耐药突变位点及两类抑制剂耐药突变位点检测一致率分别为99．7％、99．0％和99．3％（Kappa值分别为0．9099、0．9521和0．9488，P值均〈0．01）；2种方法出具的两类药物的耐药结果报告一致率94．6％（Kappa=0．6374，P〈0．01）。本研究共检测到34个ViroSeq“数据库（ViroSeq^TMsoftwarev2．7）未收录位点，其中2个突变位点对耐药的影响较大。结论in—house基因型耐药性检测方法与ViroSeq^TM基因型耐药性检测系统在耐药突变位点检测以及评价上具有高度一致性，是一种快速准确、性价比高的HIV-1基因型耐药检测方法，同时在耐药数据库方面具有一定优势。

关键词： HIV-1 基因型抗药性,病毒微生物敏感性试验

应用液相芯片技术检测拉米夫定耐药相关性HBV变异

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中华检验医学杂志 2009年第9期32卷 978-983页

作者：刘红艳毛日成李义良夏佳慧范丽丽尹永喜李新艳赵旭郭红英朱浩翔张继明复旦大学附属华山医院传染科华山医院肝病中心上海200040

目的建立一种检测拉米夫定（LAM）耐药相关性HBV变异的检测系统。方法从血清样本中提取病毒DNA，经纯化后，与生物素标记的引物经过PCR扩增后，来自HBV开放阅读框架的、被生物素标记的DNA扩增产物与偶联在微球上的特异性寡核苷酸探针杂... 详细信息

目的建立一种检测拉米夫定（LAM）耐药相关性HBV变异的检测系统。方法从血清样本中提取病毒DNA，经纯化后，与生物素标记的引物经过PCR扩增后，来自HBV开放阅读框架的、被生物素标记的DNA扩增产物与偶联在微球上的特异性寡核苷酸探针杂交，未能结合微球的DNA被洗脱，加入标记有链亲素修饰的藻红蛋白（SAPE），在Luminex分析仪上，用双色激光分别激发微球的红色荧光（定性）和SAPE的绿色荧光（定量），从而判断靶基因的突变类型和相对含量。采用液相芯片（muhi-analyte suspension array，MASA）技术构建有LAM相关耐药的HBV全基因质粒和25例LAM耐药的慢性乙型肝炎患者（CHB）的HBV逆转录区（RT）第180和204位氨基酸的变异情况；并与普通测序法相比较，以了解该方法的特异性；同时将变异株和野毒株按不同比例混合后检测，以了解该方法的敏感性。结果MASA可同时检测a180和n204氨基酸变异，并能准确判断变异的类型及混合变异；MASA对25例LAM耐药的CHB患者相关耐药，检测发现有15份患者标本中20411探针杂交信号明显升高（测序变异阴性和阳性荧光值中位数分别为5和106），有11份样本与204V探针杂交信号较高（测序变异阴性和阳性荧光值中位数分别为9和114）差异有统计学意义（z=-4．588，P〈0．05；z=-4．520，P〈0．05）；有2份发现2种探针杂交信号均很高，即有YIDD和YVDD混合变异株存在；仅有1份标本与20412探针杂交信号明显较高。同样用该方法检测20份未治疗患者的血清标本，均未发现LAM相关性变异。当病毒群中含有大于5％的LAM耐药相关HBV变异株时，即可被本方法检测到。结论MASA可用于LAM相关耐药变异株的早期检测。该方法较普通测序法灵敏，且操作简便、高通量、需要时间短，便于临床大样本检测的应用。

关键词：肝炎病毒,乙型拉米夫定抗药性,病毒芯片分析技术

我国河南地区HIV感染者高效抗逆转录病毒治疗及耐药变异情况研究

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中华检验医学杂志 2008年第10期31卷 1101-1105页

作者：张旻韩晓旭胡清海崔为国赵彬代娣张子宁尚红中国医科大学附属第一医院检验科卫生部艾滋病免疫学重点实验室沈阳110001 河南省疾病预防控制中心

目的建立耐药变异研究队列，以明确我国HIV／AIDS患者抗病毒治疗反应及耐药变异发生和变化情况。方法招募HIV感染者116例，每半年进行1次问卷调查，同时进行CD4^＋T淋巴细胞计数、病毒载量和耐药检测。结果应用AZT／DDI／NVP或IMT／DDI... 详细信息

目的建立耐药变异研究队列，以明确我国HIV／AIDS患者抗病毒治疗反应及耐药变异发生和变化情况。方法招募HIV感染者116例，每半年进行1次问卷调查，同时进行CD4^＋T淋巴细胞计数、病毒载量和耐药检测。结果应用AZT／DDI／NVP或IMT／DDI／NVP方案者，治疗36个月后CD4^＋T淋巴细胞计数仍维持在较高水平[（470±251）个／ml]，病毒载量低于治疗前水平，随着治疗时间的延长，耐药逐渐增加；更换为AZT／3TC／NVP或D4T／3TC／NVP方案者，随着治疗时间的延长，CD4^＋T淋巴细胞计数逐步下降，病毒载量升高，耐药明显上升；治疗前仅1例存在原发非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）高度耐药突变，治疗6个月有2例出现了交叉耐药，治疗12个月后出现了蛋白酶抑制剂（PI）LPV的中度耐药，治疗18个月后NNRTI的高度耐药明显增加，治疗36个月后5例出现多药耐药和交叉耐药。结论我国艾滋病抗病毒治疗前原发耐药很少，随着治疗时间延长，耐药突变逐渐增加，虽然治疗方案较少，但坚持长期治疗仍能保持治疗效果，建议根据耐药检测结果更换治疗方案。

关键词： HIV感染抗逆转录病毒治疗,高效抗药性,病毒

黑龙江省未经治疗的艾滋病患者蛋白酶和反转录酶基因型耐药性检测与分析

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中华传染病杂志 2010年第8期28卷 484-487页

作者：周慧王福祥周海舟马英骥哈尔滨医科大学附属第一临床医院感染科二病房 150001 哈尔滨医科大学附属第一临床医院检验科 150001 哈尔滨医科大学附属第四临床医院感染科

目的对黑龙江省流行的HIV-1毒株的蛋白酶基因及反转录酶基因进行基因型耐药分析,为开展大规模临床抗病毒治疗提供本底数据.方法采用套式-PCR法扩增黑龙江省内49例HIV-1感染者及AIDS患者外周血单个核细胞中前病毒cDNA的部分蛋白酶和反... 详细信息

目的对黑龙江省流行的HIV-1毒株的蛋白酶基因及反转录酶基因进行基因型耐药分析,为开展大规模临床抗病毒治疗提供本底数据.方法采用套式-PCR法扩增黑龙江省内49例HIV-1感染者及AIDS患者外周血单个核细胞中前病毒cDNA的部分蛋白酶和反转录酶基因,分析基因序列,与国际耐药数据库比对,分析耐药变异.结果 49例患者HIV毒株亚型分析为B＇亚型.在扩增出蛋白酶基因的47份标本中,未发现对蛋白酶抑制剂的原发突变,但发现大量对蛋白酶抑制剂的次要突变,V771占91.5%、L63P占76.6%、I93L占74.5%、E35D占61.7%、R57K占19.1%、R41K占10.6%、A71V占8.5%、M36I占8.5%、L10I占6.4%、D60E占6.4%、L89M占4.2%和G16E占2.1%.在扩增出反转录酶基因的44份标本中,1份有反转录酶抑制剂的原发突变M184I,占2.3%,均有反转录酶抑制剂的次要突变,I135L/T/R/V占81.8%、V106I占22.7%、V179D/E占11.4%、R211K占9.1%、L214F占4.5%、V189I占4.5%和V108I占2.3%.结论目前在黑龙江省未接受抗反转录病毒治疗的患者中未发现对蛋白酶抑制剂耐药的原发突变,耐药突变处于低水平,但应及时进行耐药突变检测,防止多重耐药和交叉耐药的出现和流行.

关键词： HIV-1 反转录酶抑制剂 HIV蛋白酶抑制剂突变基因型抗药性,病毒

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乙型肝炎病毒耐药的检测方法与临床意义

解放军医学杂志 2010年第6期35卷 611-613页

作者：徐东平解放军302医院全军传染病研究所病毒性肝炎研究室北京100039

核苷(酸)类似物是目前临床进行抗乙型肝炎病毒(HBV)治疗的主要药物,但长期使用可引起病毒突变产生耐药。基因型耐药和表型耐药分析是病毒耐药性检测的两种基本手段,前者主要通过基因测序和线性反向探针杂交等方法检测HBV基因组中已知与... 详细信息

核苷(酸)类似物是目前临床进行抗乙型肝炎病毒(HBV)治疗的主要药物,但长期使用可引起病毒突变产生耐药。基因型耐药和表型耐药分析是病毒耐药性检测的两种基本手段,前者主要通过基因测序和线性反向探针杂交等方法检测HBV基因组中已知与耐药相关的病毒变异;后者则是确定"新发"与复杂HBV耐药变异的必要方法 ,其基本策略是构建HBV变异株与野生株基因组重组载体,转染细胞系后定量检测HBV复制中间体,比较在不同药物浓度下病毒复制力的受抑制程度。建立敏感、特异、经济、高效的检测方法是基因型耐药和表型耐药分析应用于临床的基础。我们近期的研究发现临床存在恩替卡韦和阿德福韦多药耐药突变病毒株,HBV基因型/亚型与耐药突变类型相关,耐药病毒株可以传播引起急性肝炎,rt229变异可以增强耐药变异病毒株的复制力等,这些发现对深入揭示HBV耐药变异的临床特点、加强HBV耐药管理具有重要意义。

关键词：肝炎病毒,乙型突变抗药性,病毒抗病毒药

云南省2012年人类免疫缺陷病毒感染者和艾滋病患者抗病毒治疗失败基因型耐药情况分析

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中华传染病杂志 2015年第1期33卷 30-33页

作者：钟敏李韩平李惠琴刘家法杨壁珲李健健楼金成李敬云杨绍敏云南省传染病专科医院艾滋病关爱中心实验室昆明650301 军事医学科学院微生物与流行病研究所

目的了解2012年云南省抗病毒治疗病毒学失败的HIV感染者和艾滋病患者（HIV/AIDS）中HIV-1耐药发生情况及特点.方法收集云南省2012年接受免费HAART的HIV/AIDS患者的临床及实验室资料,对抗病毒治疗持续6个月以上、病毒载量≥1 000拷贝/m... 详细信息

目的了解2012年云南省抗病毒治疗病毒学失败的HIV感染者和艾滋病患者（HIV/AIDS）中HIV-1耐药发生情况及特点.方法收集云南省2012年接受免费HAART的HIV/AIDS患者的临床及实验室资料,对抗病毒治疗持续6个月以上、病毒载量≥1 000拷贝/mL的患者进行基因型耐药检测,分析耐药发生情况及耐药毒株流行特点.分类资料用频数或百分数表示.结果 2012年接受HAART的患者共31 731例,其中1 315例患者发生病毒学失败.1 315例抗病毒治疗病毒学失败的患者中耐药基因突变者775例,占病毒学失败患者的58.9％（775/1 315）,占抗病毒治疗总体人群的2.4％（775/31 731）.耐药突变位点主要为M184V/I（29.1％）、K103N/S （23.7％）、G190A/S/E（13.5％）、Y181C/I/V（11.8％）和V179D/E/F（9.6％）.使用过的药物中,对奈韦拉平、依非韦仑高度耐药的构成比分别是46.5％（612/1 315）、32.6％（429/1 315）;对拉米夫定、齐多夫定、司他夫定、替诺福韦高度耐药的构成比分别是29.3％（385/1 315）、5.2％（68/1 315）、5.0％（66/1 315）、0.9％（12/1 315）;对洛匹那韦/利托那韦高度耐药的构成比为0.2％（2/1 315）.结论当前HIV耐药是导致抗病毒治疗失败的主要原因,在以后艾滋病防控中如何避免HIV-1耐药的发生与耐药毒株的传播显得尤为重要.

关键词： HIV感染获得性免疫缺陷综合征抗反转录病毒治疗,高效抗药性,病毒