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基于ZIF-8的BH3肽载药体系构建及其抗三阴性乳腺癌研究

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基于ZIF-8的BH3肽载药体系构建及其抗三阴性乳腺癌研究

作者：王婧滢吉林大学

学位级别：硕士

一直以来,人类与癌症抗争的脚步就从未停止过。当前被广泛应用于临床的化疗、放疗和手术等传统方法往往有易复发、毒副作用较高、价格高昂等局限性,因而用于癌症治疗的新兴智能纳米药物装载体系领域应声而出。经过良好设计的智能纳米载... 详细信息

一直以来,人类与癌症抗争的脚步就从未停止过。当前被广泛应用于临床的化疗、放疗和手术等传统方法往往有易复发、毒副作用较高、价格高昂等局限性,因而用于癌症治疗的新兴智能纳米药物装载体系领域应声而出。经过良好设计的智能纳米载药体系不仅具有更高效的肿瘤杀伤能力和更好的生物相容性,还往往具有靶向性和多种功能。以Bcl-2家族蛋白为作用原理构建的BH3肽具有良好的抗肿瘤能力,但同时具有肽类药物共有的不稳定、难被细胞摄取、易被蛋白酶降解、对外界环境条件敏感性高等缺点,难以直接给药发挥肿瘤细胞杀伤能力。金纳米粒子(Au NPs)是一种生物安全性较好的金属纳米材料,可以以硫金配位键与含有巯基的BH3肽紧密结合,从而将溶液中游离存在的BH3肽捕捉装载,然而该连接产物不具有长期低温储存的稳定性。类沸石咪唑酯骨架-8(ZIF-8)是一种生物安全性被广泛认可的类沸石咪唑酯骨架材料,表面的多孔结构常赋予其良好的药物装载效率。几乎所有的常见实体肿瘤细胞都具有酸性的细胞环境,ZIF-8的pH敏感性恰好可以在中性的正常组织细胞区域保护药物,在酸性的肿瘤细胞内释放药物从而实现药物的可控释放。以三阴性乳腺癌这一易转移、难治疗的乳腺癌亚型为研究对象,根据对类沸石咪唑酯骨架材料和金纳米粒子的研究以及对BH3肽自身局限性的了解,设计了基于ZIF-8的BH3肽载药体系构建及其抗三阴性乳腺癌研究这一课题。论文取得的主要结果为:(1)成功制备了掺入金纳米粒子和BH3连接产物Au-BH3的ZIF-8材料Au-BH3@ZIF-8并对其基础表征进行检测。用粒径和电位检测、透射电镜检测、元素分析、红外光谱分析等实验对Au-BH3@ZIF-8进行表征,证明成功合成了粒径为152 nm,电位为-17.1m V,性质稳定均一的Au-BH3@ZIF-8纳米载药系统;(2)证明了Au-BH3@ZIF-8优秀的低温储存稳定性、良好的药物装载能力以及pH响应性药物释放能力。用稳定性评价实验证明了Au-BH3@ZIF-8在八天的检测时间内保持基础表征相对稳定,可以进一步保护BH3肽药物;用BCA定量法测得Au-BH3@ZIF-8的包封率和载药率分别为29.52%和4.92%;在不同的pH条件下测试Au-BH3@ZIF-8的释药情况,测定时间内pH=5.5条件下最大释药率为74.06%,远大于测得pH=7.4条件下的最大释药率30.93%,也就是说Au-BH3@ZIF-8在实验模拟的近中性条件下结构保持稳定,在pH偏酸性的条件下结构崩解,表现出pH响应性的BH3肽可控释放。(3)验证了Au-BH3@ZIF-8的体外抗三阴性乳腺癌能力并初步探究了其机理。用细胞摄取实验验证Au-BH3@ZIF-8可被三阴性乳腺癌细胞在短时间内成功摄取;用细胞毒性实验、台盼蓝染色实验、Hoechst染色实验、流式细胞术实验验证了Au-BH3@ZIF-8具有良好的促三阴性乳腺癌细胞凋亡能力;用集落实验、Transwell实验、细胞划痕实验证明了Au-BH3@ZIF-8能够显著抑制三阴性乳腺癌细胞生长和迁移;用线粒体跨膜电位检测、钙离子内流浓度检测、Caspase-3/-8/-9酶活性检测对Au-BH3@ZIF-8抗三阴性乳腺癌机理进行初步探究。综上,论文利用具有pH响应性的ZIF-8和生物安全性良好的金纳米粒子及抗肿瘤药物BH3肽共同合成了Au-BH3@ZIF-8载药系统,可以利用高渗透长滞留效应(EPR效应)滞留在肿瘤部位,在酸性的三阴性乳腺癌细胞环境进行可控释药,增加药物利用率,减少对其他正常组织细胞的伤害。

关键词： ZIF-8 BH3肽抗肿瘤药物载体 pH响应 MDA-MB-231细胞

碳纳米点在蛋白质识别和药物载体构筑中的应用研究

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碳纳米点在蛋白质识别和药物载体构筑中的应用研究

作者：刘禹霖辽宁大学

学位级别：硕士

碳纳米点因其良好的的生物相容性和光致发光特性被广泛应用于生物医学分析和生物医药领域。在本文中,我们分别围绕碳纳米点作为蛋白质传感器和抗肿瘤药物载体的构建两方面进行介绍:（1）碳纳米点用于蛋白质的识别与荧光标记:蛋白质是构... 详细信息

碳纳米点因其良好的的生物相容性和光致发光特性被广泛应用于生物医学分析和生物医药领域。在本文中,我们分别围绕碳纳米点作为蛋白质传感器和抗肿瘤药物载体的构建两方面进行介绍:（1）碳纳米点用于蛋白质的识别与荧光标记:蛋白质是构成机体最基本的有机物,是一切生命活动的物质承担者。它的主要功能是维持肌体正常的新陈代谢和各类物质在体内的输送。蛋白质与生物体的各项生命活动密切相关。所以,寻找一种快速、精准、高效、可操作性强的蛋白质探针是医学诊断中亟需发展的必要内容。本文分别从两个方面主要介绍了利用自下而上法合成的多种超小荧光碳纳米探针用于蛋白质分析的研究。1)基于碳纳米点的传感器阵列用于多种蛋白质的定性识别;2)荧光碳点用于蛋白质结构传感用于蛋白荧光靶向探针的构建等两个方面展开。1)通过合成具有不同β-环糊精基的碳纳米点,构建传感器受体阵列,并结合主成分分析来对蛋白质进行识别检测。结果表明:该种检测方法具有极低的检出限（50μM）和较高的灵敏度。此外,在血液、尿液等模拟微环境中有良好的抗干扰性和较高的准确率。综上,我们构建了一种新型的、快速、高效、蛋白质定性分析方法用于蛋白质的基础研究。2)通过合成非手性信号的荧光碳纳米点,用于实时监测血红素蛋白α-螺旋的结构变化。主要通过碳纳米点与蛋白质的的荧光内滤效应的变化来反应温度、ROS、等刺激因素对蛋白α-螺旋的结构变化的影响。通过对比荧光光谱与圆二色谱的变化的结构信息。结果表明,1)荧光光谱与圆二色谱的检测结果体现了高度的一致性和相关性,相关性达96.1%。2)荧光分析法对蛋白α-螺旋结构变化监测的灵敏性比圆二色谱分析提高了1000倍。此外,通过对该碳点的性能设计,可进一步用于生物体蛋白质靶向的应用研究。具体的,将碳纳米点作为生物探针主动靶向神经细胞过表达的生物膜蛋白,捕捉细胞通路因子,并通过荧光的变化可以反应蛋白的过表达程度和疾病进程,进而反应出神经退行性疾病的受患程度,治疗程度及药物筛选水平等。（2）碳纳米点/聚合物胶束静电自组装的制备及其性质研究一氧化氮（NO）作为气体抗癌药物近些年来多被报道,但是该种新兴的气体药物用于肿瘤的治疗会出现一些小分子药代动力学、以及清除率高、难富集等问题。基于碳纳米点用于NO气体的药物负载构建其抗肿瘤药物载体用于肿瘤治疗的研究。本文设计了一种内源性释放NO碳纳米点及其的静电自组装体用于肿瘤治疗的研究。具体通过开环聚合的方法制备二嵌段共聚物m-PEG-b-PASp,与内源性释放NO的碳纳米点通过静电作用相结合,形成静电自组装体。该静电自组装体能在肿瘤微环境中特异性响应刺激产生的受限的NO纳米微气泡。当纳米微气泡的累积突破聚合物的三维受限,既可以达到突释释放的效果杀死肿瘤细胞,又可以在一定程度上降低药物对耐药细胞的耐药性,达到协同的治疗效果。该方法可以提高多种肿瘤细胞对抗癌药物的吞噬率,又可以一定程度上降低治疗过程中的抗耐药性。在胰腺癌治疗当中也具有一定的协同效果。综上所述,本文基于超小粒子荧光碳纳米点在分析检测,特异性靶向蛋白荧光探针,以及药物载体的构筑等方面皆具有较高的利用价值,为超小荧光纳米颗粒用于生物医学应用的研究提供了一种新思路。

关键词：碳纳米点蛋白质传感生物探针抗肿瘤药物载体

改性乳清蛋白磁性纳米粒子药物载体的制备及载药性研究

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改性乳清蛋白磁性纳米粒子药物载体的制备及载药性研究

作者：崔梦妮吉林大学

学位级别：硕士

本科题来源于中国科技部的支撑项目《乳清蛋白应用技术研究与开发》(2013BAD18B07)与省科技攻关项目《林蛙残体胶原蛋白多肽的结构修饰及稳定性关键技术研究》(3D516CX84071)。分离乳清蛋白(WPI)营养价值极高,在食品及医学领域应用较为... 详细信息

本科题来源于中国科技部的支撑项目《乳清蛋白应用技术研究与开发》(2013BAD18B07)与省科技攻关项目《林蛙残体胶原蛋白多肽的结构修饰及稳定性关键技术研究》(3D516CX84071)。分离乳清蛋白(WPI)营养价值极高,在食品及医学领域应用较为广泛,并且具有相当大潜力应用在药物载体领域。为了改善抗癌药物临床应用难的一系列复杂症状,如副作用大,传递效率低等,本文制备了一种基于改性乳清蛋白磁性纳米粒子(WMNP)的新型药物载体系统。并且为了提高乳清蛋白(WP)的药物负载效率,使用D-木糖通过糖基化反应与WP进行结合。磁性FeO纳米粒子则是作为此药物载体系统提供靶向性,可以在肿瘤部位达到靶向释放从,而使抗肿瘤药物提高传递效率。最后,将紫杉醇作为模型药物,利用微胶囊的形式将其包覆在本文所制备的新型药物载体中,得到具有生物相容性和靶向传递功能的紫杉醇微胶囊。本文主要从以下几个方面进行研究并得出结论:以WPI和D-木糖、葡萄糖、麦芽糖为糖基化反应原料,以盐酸盐酸阿霉素和紫杉醇作为模型药物,研究了糖基化反应中糖的种类以选择的药物种类对乳清蛋白载药性与释药性的影响,主要是对药物的负载效率进行测定。结果表明:当D-木糖作为糖基化原料,以疏水性抗肿瘤药物紫杉醇作为模型药物时,乳清蛋白糖基化后的药物负载率均高于空白与其他糖,并且负载率高达93%。当葡萄糖或者D-木糖为糖基,紫杉醇为模型药物的时候,药物从乳清蛋白载体中可以持续的稳定释放。并且分别以载药性、糖基化度以及糖基化产物的理化性质作为判定指标,糖基化度包括糖基化溶液的浊度、褐变程度、中间产物、粒径分布、Zeta电位等,理化性质则包括起泡性、流变特性、粘度、表面疏水性等,设计了一系列单因素实验以及正交实验筛选最优糖基化反应的条件,进而为工业化生产提供基础数据。最后由Pearson函数公式计算得知,载药性与糖基化度的相关性最高,相关系数P>0.99,其次是载药性与表面疏水性的相关系数P>0.98,说明其相关性较高,最后确定最佳糖基化条件为初始p H值为8、反应时间为120 min、反应温度为70℃,质量比为2:1。圆二色谱(CD)、Zeta电位以及扫描电镜(SEM)等结果表明,糖基化的反应发生并且减少了乳清蛋白中β-乳球蛋白等的含量,改变了其原有的紧密结构,使乳清蛋白的结构变得疏松无序,可以为模型药物提供更好的负载环境,为后续的微胶囊化做铺垫。(SEM)测试表明,糖基化溶液的表观形貌光滑细腻,具有良好的应用前景。利用共沉淀法制备FeO磁性纳米粒子并对其进行表面功能化,并进行一系列表征。磁滞回线结果显示,本文制备的磁性纳米粒子的磁饱和度为70.7 emu/g,说明FeO磁性纳米粒子具有超顺磁性。利用X射线衍射(XRD)测量了其晶体类型,证明了本实验制备的纳米粒子为氧化铁的立体衍射峰,粒径大小为19 nm左右。并且利用红外光谱(FT-IR)对氨基化的FeO磁性纳米粒子与未氨基化的粒子比较,在A-FeO纳米粒子的谱图上发现了在1620 cm-1和1117 cm-1处的吸收峰归则因于N–H弯曲和C–N伸缩模式,证明成功的进行了将氨基嫁接在FeO磁性纳米粒子表面,此结论在抗肿瘤药物载体方向具有巨大的应用前景,为本文的研究提供充分的理论依据。本研究以包封率为指标通过设计单因素实验与响应面实验确定微胶囊的最佳制备工艺。响应面模型的显著性水平为p药物载体在抗肿瘤的治疗领域具有广阔的应用前景。

关键词：乳清蛋白 D-木糖糖基化 Fe3O4磁性纳米粒子紫杉醇抗肿瘤药物载体微胶囊

5-氟尿嘧啶载自组装水凝胶纳米粒的制备及体外释放

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中国生物医学工程学报 2007年第5期26卷 775-780页

作者：宋静荣吕刚刘亮北华大学附属医院吉林132000 北华大学临床检验诊断学实验室吉林132000 天津大学化工学院天津300072

本实验以乙酰化普鲁兰(PA)为基质材料,采用透析法制备新型自组装水凝胶纳米粒,用以增强5-氟尿嘧啶的药物靶向性及药物选择活性,从而达到降低其毒副作用的目的。用傅立叶红外光谱仪(FT-IR)、动态光散射仪(DLS)和场发射扫描电镜(FE-SEM)... 详细信息

本实验以乙酰化普鲁兰(PA)为基质材料,采用透析法制备新型自组装水凝胶纳米粒,用以增强5-氟尿嘧啶的药物靶向性及药物选择活性,从而达到降低其毒副作用的目的。用傅立叶红外光谱仪(FT-IR)、动态光散射仪(DLS)和场发射扫描电镜(FE-SEM)对其进行表征。分别测量不同浓度、温度以及储存时间下,PA纳米粒的粒径的变化情况,以研究环境因素的改变对PA纳米粒的粒径及其粒径分布的稳定性影响。使用透析方将5-氟尿嘧啶(5-FU)物理包封于自组装纳米粒中,并模拟人体环境进行了体外释放研究。结果表明,PA纳米粒在不同环境条件下,粒径基本保持恒定,具有良好的稳定性;PA纳米粒的粒径在100nm左右,具有良好的表面球形度且分布均匀;不同环境条件变化下,粒径基本保持恒定,具有良好的稳定性;在18h内,5-FU释放量达70%左右,具有明显的缓释作用。乙酰化程度越低,5-FU的缓释效果越好,但载药量略有下降。PA纳米粒是非常具有应用前景的新型5-FU药物载体。

关键词：普鲁兰 5-氟尿嘧啶自组装纳米粒抗肿瘤药物载体

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肿瘤血管靶向肽GX1的研究进展

中国新药杂志 2017年第20期26卷 2439-2443页

作者：简宇凡樊婷婷文爱东陕西中医药大学药学院咸阳712046 第四军医大学西京医院药剂科西安710032

环形七肽GX1(CGNSNPKSC)作为一种新型抗肿瘤药物修饰肽,具有肿瘤血管特异靶向性,而其修饰的肿瘤血管靶向药物与传统抗肿瘤药物相比,克服了易产生耐药性的缺点、提高了整个药物的靶向性、增加了肿瘤细胞生长抑制率且毒副作用小。本文从GX... 详细信息

环形七肽GX1(CGNSNPKSC)作为一种新型抗肿瘤药物修饰肽,具有肿瘤血管特异靶向性,而其修饰的肿瘤血管靶向药物与传统抗肿瘤药物相比,克服了易产生耐药性的缺点、提高了整个药物的靶向性、增加了肿瘤细胞生长抑制率且毒副作用小。本文从GX1的受体鉴定、靶向性、GX1修饰的药物载体3个方面对GX1进行阐述,为肿瘤血管靶向治疗提供一种新思路。

关键词：环形七肽GX1 肿瘤血管靶向肿瘤靶向抗肿瘤药物载体肿瘤细胞生长抑制

肿瘤治疗用双靶向聚合物纳米胶束的构筑及结构调控

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肿瘤治疗用双靶向聚合物纳米胶束的构筑及结构调控

作者：郗悦玮北京化工大学

学位级别：硕士

肿瘤是一种严重威胁人体健康的疾病,现己成为中国居民死亡的第一原因,每年有180万人因为肿瘤而去世,造成了严重的社会问题。迄今为止药物治疗仍然是肿瘤治疗的主要方法之一。然而大多数抗肿瘤药物的溶解性较差,难于被人体吸收,且对细胞... 详细信息

肿瘤是一种严重威胁人体健康的疾病,现己成为中国居民死亡的第一原因,每年有180万人因为肿瘤而去世,造成了严重的社会问题。迄今为止药物治疗仍然是肿瘤治疗的主要方法之一。然而大多数抗肿瘤药物的溶解性较差,难于被人体吸收,且对细胞不具备选择性,在杀灭肿瘤细胞的同时也会杀死正常的细胞,具有严重的毒性,限制了抗肿瘤药物更广泛的应用。因此,为了提高抗肿瘤药物的靶向性,减轻其毒性,本文合成了同时具有主动靶向作用以及pH响应的叶酸与胆固醇琥珀酸单酯共修饰的羟丙基壳聚糖聚合物,研究了聚合物纳米胶束的载药及释药性能,分析了胶束的pH控释药物机理,对其细胞靶向性进行了探索。主要工作包括以下几个方面：(1)在偶联剂EDC及NHS存在的条件下采用化学修饰法制备了胆固醇琥珀酸单酯修饰的羟丙基壳聚糖(CHS-HPCHS)以及叶酸、胆固醇琥珀酸单酯共修饰的羟丙基壳聚糖(CHS-HPCHS-FA),采用傅里叶红外、元素分析对其进行表征。通过改变疏水片段胆固醇琥珀酸单酯的投料比调控聚合物结构,得到取代度分别为2%以及6%的CHS-HPCHS以及CHS-HPCHS-FA,其中叶酸(FA)取代度为0.9%。(2)应用超声-透析法将合成的三种改性羟丙基壳聚糖制为胶束,考察了胶束的临界胶束浓度、粒径及形貌,研究了胶束的载药及释药性能,分析了胶束pH响应控释药物的机理。结果表明,疏水片段取代度高的产物的临界胶束浓度较低,形成的胶束粒径较小,载药效率较高。体外溶出结果显示载药胶束在pH5.5条件下的释药速率明显快于pH7.4条件下,体现了pH响应控释药物效果。(3)利用了MCF-7细胞研究了胶束的细胞毒性及载药胶束的主动靶向性。两种空白胶束24h的IC-50值均大于1000μg/ml,这说明空白胶束的生物相容性很好。叶酸修饰的载药胶束48h时IC-50值为1.12μg/ml,细胞毒性是无叶酸修饰的载药胶束的1.31倍,结合激光共聚焦观察发现,24h时叶酸修饰的载药胶束已经完全进入到细胞核中,而无叶酸修饰的载阿霉素胶束还有部分存在于细胞质中。这都说明叶酸修饰的改性羟丙基壳聚糖载药胶束具有主动靶向作用,可以更多更快速地被肿瘤细胞吞噬吸收,是一种更优的抗肿瘤药物载体。

关键词：抗肿瘤药物载体聚合物胶束 pH响应主动靶向叶酸与胆固醇琥珀酸单酯共修饰的羟丙基壳聚糖

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黑磷纳米材料及其在生物医药中的应用

科学 2017年第6期69卷 18-21页

作者：陈万松刘又年中南大学化学化工学院

黑磷纳米材料是新兴的二维纳米材料，独特的结构、性质和功能使其在生物医药领域表现出巨大的应用前景。随着材料学、化学、物理、生物医学等多个领域交叉发展，实现黑磷纳米材料的临庥应用指日可待。

关键词：黑磷纳米材料抗肿瘤药物载体光热治疗光动力治疗

基于肿瘤微环境响应性嵌段聚合物构筑新型聚合物纳米载体

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基于肿瘤微环境响应性嵌段聚合物构筑新型聚合物纳米载体