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FGFR2降解剂的筛选及治疗胃癌的药理活性研究

FGFR2降解剂的筛选及治疗胃癌的药理活性研究

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作者：李盈颖浙江省医学科学院

学位级别：硕士

目的:胃癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一,在中国的癌症致死率为第二名;成纤维细胞生长因子(FGFRs)是免疫球蛋白基因超家族成员,在多种细胞膜上均有分布。至今为止,FGFR2作为靶点在胃癌中研究较少;本课题通过筛选前期合成的B系列化合物,... 详细信息

目的:胃癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一,在中国的癌症致死率为第二名;成纤维细胞生长因子(FGFRs)是免疫球蛋白基因超家族成员,在多种细胞膜上均有分布。至今为止,FGFR2作为靶点在胃癌中研究较少;本课题通过筛选前期合成的B系列化合物,得到选择性高,可以靶向降解FGFR2的候选药物B13。研究其细胞水平降解的作用机制,并通过裸鼠构建移植瘤模型,测定药物对FGFR2移植瘤的治疗情况,为胃癌的早期治疗及预后提供候选药物。方法:1.通过Western Blot测定B系列化合物对胃癌KKKKⅢ细胞中FGFR2蛋白的降解效果;初筛获得的药物进行进一步的浓度扩大,挑选出最适药物作为下游研究的对象。2.测定药物的给药最佳浓度和最优给药处理时间。通过三倍梯度稀释挑选了10个药物浓度,给药处理6 h,测定出最优的给药浓度区间;通过设定给药3 h,6 h、12 h和24 h这四个时间段,来确定最佳给药处理时间。3.测定药物发挥降解作用的机制。分别选用BGJ398、CRBN配体和两种蛋白酶体抑制剂(硼替佐米和MG132),通过预先给药后,再加入B13处理6 h,确定药物发挥降解作用的作用机制。通过免疫荧光确定膜结合FGFR2蛋白的内化过程。4.探索候选药物对细胞增殖活性的影响。通过选用不同的癌症细胞和高转FGFR1-4的Ba/F3细胞确定降解剂靶向性对细胞增殖活性的影响。为了确定B13对不同细胞增殖活性的影响,选用了三种FGFR2驱动的细胞与其他细胞株进行对比。5.探索候选药物对下游通路的影响。通过与现有药物BGJ398对比,测定其对FGFR磷酸化的影响。加入旁分泌配体FGF1刺激,通过WB对比p FGFR、FGFR2、p FRS2、p PLCγ等下游通路蛋白,测定两种药物作用下下游通路的激活情况。6.体内抗肿瘤活性的测定。为了评估体内研究的可行性,测定了B13在小鼠体内的PK谱,并评估B13在体内的耐受性。进行裸鼠成瘤实验,将裸鼠随机分为3组:模型组,B13给药组,BGJ398给药组;胃癌细胞系SNU-16细胞进行移植瘤接种,制备裸鼠移植瘤,连续给药15天后将裸鼠处死,取移植瘤;检测各组裸鼠肿瘤组织中FGFR2及其下游通路的表达情况。结果:1.选用化合物B13。经过初筛和浓度筛选,选择B13作为后续抗肿瘤活性及体内药效学研究的药物。2.B13在给药6 h时已具有降解作用,降解作用随着给药时间增长而增加。3.B13通过泛素-蛋白酶体途径降解FGFR2。通过加入过量的BGJ398、CRBN配体和两种蛋白酶体抑制剂(硼替佐米和MG132)进行预处理给药实验说明:B13是通过在体内形成FGFR2-B13-CRBN三元复合物,通过蛋白酶体而达到降解FGFR2的目的。4.B13具有良好的靶向性,可以靶向降解FGFR2,且对FGFR2驱动的细胞增殖活性具有抑制作用,对其他细胞无毒副作用。5.B13在体外比BGJ398具有更好的药物效果;给药B13 6 h之后加入FGF1刺激,下游蛋白磷酸化水平均降低;给药BGJ398 6h后再给刺激,FGFR和ERK磷酸化水平降低,其他无变化;与BGJ398相比,B13具有更好的抑制下游信号通路的作用。6.B13在体内比BGJ398具有更好的药物效果;B13可以被快速吸收,具有良好的口服生物利用度;对器官无毒副作用。裸鼠成瘤实验表明,与BGJ398对比,B13可以显著抑制移植瘤生长;对肿瘤样本进行检测,下游信号通路蛋白的磷酸化程度显著降低,且B13在体内药用效果要好于BGJ398。结论:B13是一种高效的,口服生物利用度高,体内外药效高于抑制剂BGJ398的FGFR2降解剂。

关键词：成纤维细胞生长因子受体2 B13 降解剂抗肿瘤药效学评价

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