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中国药房 2018年第15期29卷 2031-2036页

作者：徐绍辉张志鹏黄胜堂沈园园于坤宏上海交通大学药学院上海200240 湖北科技学院药学院湖北咸宁437100

目的:制备键合紫杉醇(PTX)和姜黄素(CUR)的金纳米棒(GNR)(PTX/CUR-BPGNR),并初步研究其体外抗肿瘤多药耐药(MDR)作用及机制。方法:用晶种生长法制备GNR,然后经生物素-聚乙二醇修饰制成GNR(BPGNR)。分别合成PTX和CUR的硫辛酸酯(PTXLA和CU... 详细信息

目的:制备键合紫杉醇(PTX)和姜黄素(CUR)的金纳米棒(GNR)(PTX/CUR-BPGNR),并初步研究其体外抗肿瘤多药耐药(MDR)作用及机制。方法:用晶种生长法制备GNR,然后经生物素-聚乙二醇修饰制成GNR(BPGNR)。分别合成PTX和CUR的硫辛酸酯(PTXLA和CURLA),使用核磁共振氢谱(1H-NMR)和质谱等手段确定其化学结构。利用金硫键牢固的结合作用,将PTXLA和CURLA连接到BPGNR表面,得到键合PTX和CUR的BPGNR(PTX/CUR-BPGNR)。观察其形貌,考察其载药量和体外释药情况(近红外光照和酯酶条件下)。以阿霉素(ADR)的MDR人乳腺癌细胞MCF-7/ADR为研究对象,分别经PTX、CUR、PTX/CUR混合物和PTX/CUR-BPGNR处理后,采用MTT法考察MCF-7/ADR细胞的存活率,酶联免疫吸附测定法检测细胞中P-糖蛋白(P-gp)表达水平。结果:成功制得PTX/CUR-BPGNR,其大小、形状均一,最大吸收波长为808 nm,其中PTX和CUR的载药量分别为16.1%、8.4%,同时给予近红外光照和酯酶能促进PTX和CUR释放,64 h的累积释放度分别可达37.2%、39.1%。BPGNR、PTX、CUR、PTX/CUR混合物和PTX/CUR-BPGNR处理后MCF-7/ADR细胞的存活率分别为95.8%、71.2%、91.9%、45.8%、22.5%,细胞中P-gp的相对表达水平分别为105.6%、75.2%、73.8%、51.7%。结论:成功制得PTX/CUR-BPGNR,其可提高CUR抑制P-gp表达的能力,从而增强药物抗MDR的作用。

关键词：紫杉醇姜黄素金纳米棒抗肿瘤多药耐药 P-糖蛋白

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肿瘤多药耐药逆转制剂的筛选和紫草素抗MDR肿瘤活性的研究

肿瘤多药耐药逆转制剂的筛选和紫草素抗MDR肿瘤活性的研究

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作者：方建平浙江大学

学位级别：硕士

肿瘤多药耐药(Multidrug Resistance，MDR)已经成为化疗成功的障碍，也是困扰着肿瘤学家和癌症患者的一个重大问题。MDR的机理包括转运蛋白PgP，MRP，LRP及MXR的过量表达导致的肿瘤细胞内药物积聚的减少，胞内解毒系统能力的增强，以及... 详细信息

肿瘤多药耐药(Multidrug Resistance，MDR)已经成为化疗成功的障碍，也是困扰着肿瘤学家和癌症患者的一个重大问题。MDR的机理包括转运蛋白PgP，MRP，LRP及MXR的过量表达导致的肿瘤细胞内药物积聚的减少，胞内解毒系统能力的增强，以及药物作用靶点的改变等。其中最典型的是由于ATP依赖的外排“泵”PgP的过量表达。本论文以建立的PgP过量表达的MDR人红白血病K562／ADR细胞模型为基础，采用MTT检测方法对建立的30种中草药单体样品库进行定向筛选，以期得到一种具有逆转MDR活性的单体，并进一步研究其药理作用。 1．利用抗肿瘤药物阿霉素诱导K562建立MD亚系K562／ADR，经检测对阿霉素耐药7.8倍，长春新碱耐药60倍以上，表阿霉素98倍。并且经过耐药谱的检测，胞内阿霉素的积聚以及Pgp的检测三种手段都同时表明，该细胞模型的MDR机理是膜蛋白Pgp的过量表达而导致的，其表达量与阴性对照组相比高达88.79％。 2．利用MDR细胞模型K562／ADR对由30种中草药单体组成的样品库进行MDR逆转制剂的初筛和复筛，我们发现穿心莲内酯在6μg／ml浓度下无细胞毒性(存活率＞90％)，有一定的逆转MDR作用，但效果不强。而丹参酮Ⅰ、隐丹参酮、二氢丹参酮Ⅰ、紫草素则具有细胞杀伤作用，而以紫草素的杀伤作用最强，和厚朴酚兼有杀伤和逆转作用，但都不是很强。 3．确定紫草素为研究对象，我们发现紫草科多年生草本植物紫草的有效成分单体紫草素具有非常强的抗多药耐药肿瘤细胞的功能。细胞经紫草素诱导后，基因组DNA琼脂糖凝胶电泳图中Ladder及流式细胞仪分析图中亚二倍体峰的的出现，染色后油镜观察细胞形态上的变化，及Caspase-3酶的激活，这些都表明紫草素的抗肿瘤作用机理是诱导细胞发生凋亡，并且经比较具有对亲本细胞K562和耐药细胞K562／ADR效应相当的特点。同时通过MTT检测紫草素对两种细胞的杀伤作用所得IC非常接近，分别为0.436μg／ml和0.445μg／ml，而HPLC检测胞内药物积聚和滞留浓度表明紫草素被吸收转化为某种化合物，并且该化合物的浓度随时间浙江大学硕士学位论文变化关系对两种细胞是一致的。这进一步说明紫草素对两种细胞的作用相当。结论:通过药物筛选，我们发现了中草药单体紫草素具有诱导敏感细胞K562 和MDR细胞K562从DR凋亡的抗肿瘤作用，并且对两者的效应相当，具有克服 MDR的特点。并且对可能的诱导凋亡途径作了探讨，对有些还未明确的结论提出了下一步的设想。

关键词：多药耐药 MDR 药物筛选紫草素细胞凋亡抗肿瘤多药耐药

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系列大环二萜酯Euphorbia factor L3衍生物的设计与合成

系列大环二萜酯Euphorbia factor L3衍生物的设计与合成

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作者：万忠民成都理工大学

学位级别：硕士

天然产物中的大环二萜酯类化合物以其结构的新颖复杂、高氧合，多功能团、而且大多具有独特的生理活性和药理作用，往往被国内外学者作为治疗人类疾病尤其是肿瘤、艾滋病等重大疾病治疗的新药先导化合物。近年来该领域的研究进展迅速，... 详细信息

天然产物中的大环二萜酯类化合物以其结构的新颖复杂、高氧合，多功能团、而且大多具有独特的生理活性和药理作用，往往被国内外学者作为治疗人类疾病尤其是肿瘤、艾滋病等重大疾病治疗的新药先导化合物。近年来该领域的研究进展迅速，迄今包括已报道的：紫杉烷、巨大戟烷等20多种骨架类型共600多种二萜酯类化合物被分离鉴定，且新化合物和新的大环二萜骨架仍在被发现。千金二萜烷型酯类是植物源大环二萜酯类化合物中的一种，由于在天然产物中很难得到，至今对它的活性和结构关系研究很少，其骨架是由一个5元环与一个11元环骈合在一起而形成，同时在其C-9和C-11位顺式骈合一个环丙烷，是一种具有高活性的大环二萜骨架类型，其母体醇主要有Lathyrol、Ingol和Jolkinol三种，在现有的对其生物活性研究中学者们发现该类化合物在抗肿瘤活性中对多种肿瘤细胞具有毒性作用，特别是对于肿瘤治疗中的多药耐药问题，此类化合物更显示了较高的活性价值。论文以传统中药千金子中含量较多的千金二萜烷型酯类化合物Euphorbiafactor L为先导化合物，在保留先导物分子活性结构骨架的同时，合理引入酯基团等，通过化学合成手段得到新型Euphorbia factor L衍生物。论文共设计合成了五个系列新型Euphorbia factor L衍生物：(1)C-5位羟基单取代衍生物，(2)C-3，C-5位羟基同取代衍生物，(3)C-3，C-5位羟基不同取代衍生物，(4)C-12,15位环氧衍生物，(5)C-12,15位环氧差向异构体衍生物。论文找到了方便取得Latnyrane-type抗肿瘤多药耐药活性化合物的化学合成方法，为阐明其结构和活性之间的关系，初步探讨其作用机制;并为这类潜在药物的开发奠定了良好的科学基础。

关键词：大环二萜酯千金烷型二萜酯 Euphorbia factor L3衍生物抗肿瘤多药耐药

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千金子化学成分与生物活性的研究

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作者：赵群昆明理工大学

学位级别：硕士

本论文由三章构成,第一章为大戟科大戟属药用植物的研究概况以及大戟属植物千金子的研究进展;第二章是实验部分,对河北产的千金子的化学成分进行了系统研究,对分离得到的部分化合物的生物活性进行了初步研究;第三章是对本论文所做工作... 详细信息

本论文由三章构成,第一章为大戟科大戟属药用植物的研究概况以及大戟属植物千金子的研究进展;第二章是实验部分,对河北产的千金子的化学成分进行了系统研究,对分离得到的部分化合物的生物活性进行了初步研究;第三章是对本论文所做工作的总结。千金子是大戟科大戟属植物,主要分布于欧洲、亚洲、南、北美洲等地,在中国主要生长于河北、河南、浙江、吉林、湖南、广西等地亦产。《中国药典》中记载其辛,温;有毒,归肝、肾、大肠经。用于二便不通,水肿,痰饮,积滞胀满,血瘀经闭;外治顽癣,赘疣。在国外,曾有人使用千金子甲醇提取物治疗癌症。近代药理实验中,则把千金子的提取物及单体化合物用于白血病、抗肿瘤多药耐药、p-gp抑制剂、生发、美白等研究。为了更好的开发利用千金子,了解其化学成分及生物活性,我们采集了四个不同产地(湖北、河北、河南、湖北)千金子的种子,采用相同的方法提取,得到不同的极性段位,将这些粗提物送入杜克大学进行抗HIV及抗流感病毒的活性研究,得到具有生物活性的段位,结合活性数据综合分析后,选择最佳产地的千金子,进一步分离纯化,希望从中得到具有活性的单体化合物。通过使用正反相材料、高效液相等仪器和核磁波谱技术,从千金子石油醚相中,共分离鉴定了 32个化合物,包括7个新化合物。化合物结构类型涉及二萜、香豆素、酰胺等等成分。包括23个千金烷型二萜,3个巨大戟烷型二萜,1个香豆素,1个小分子,2个长链脂肪酸、1个酰胺和1个甾醇。化合物1～7,26、28、29首次从千金子中分离得到。本实验还对河北产千金子的石油醚相、乙酸乙酯相、正丁醇相及部分单体化合物进行了初步抗HIV及抗甲型流感病毒活性筛选,结果显示:千金子的石油醚相抗HIV-1的EC50 1.2μg/ml,乙酸乙酯相的EC5o 1.1μg/ml,正丁醇相的EC50 0.18μg/ml。粗提物抗甲型流感病毒的活性不明显,粗提物的抗炎活性不明显。部分单体化合物抗HIV-1、抗甲型流感病毒活性不明显。化合物11,13,23具有一定的抗炎活性,化合物4,13,14,23均有抗肿瘤多药耐药活性,而且化合物13在浓度为20μM,RF值为442.88。

关键词：大戟属千金子化学成分二萜抗HIV-1 抗IAV 抗炎活性抗肿瘤多药耐药

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