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循环系统中粒样髓源抑制细胞（G-MDSC）通过抑制抗肿瘤免疫反应促进肿瘤转移

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循环系统中粒样髓源抑制细胞（G-MDSC）通过抑制抗肿瘤免疫反应促...

作者：乔玄东北师范大学

学位级别：硕士

肿瘤的转移并非是单一的过程,主要包括原发肿瘤细胞发生局部浸润,然后渗入血管,经循环系统到达远端组织,之后移出血管,在远端组织中进一步增殖并形成转移灶等多个过程。以上步骤都在肿瘤细胞的成功转移过程中发挥重要作用,而成功转移的... 详细信息

肿瘤的转移并非是单一的过程,主要包括原发肿瘤细胞发生局部浸润,然后渗入血管,经循环系统到达远端组织,之后移出血管,在远端组织中进一步增殖并形成转移灶等多个过程。以上步骤都在肿瘤细胞的成功转移过程中发挥重要作用,而成功转移的另一关键前提是:肿瘤细胞在转移的每一个步骤中,都能成功逃避机体对其进行的免疫杀伤。正常生理状态下,免疫系统对肿瘤细胞存在极强的杀伤作用,但是在一些病理性环境下,比如感染,外损伤,癌症等,骨髓中造血干细胞的正常分化受到干扰,转而形成一些具有免疫抑制活性的细胞——髓源抑制细胞（MDSCs）。MDSCs是一种高异质性细胞群,根据其形态学差异以及细胞表面分子标志差异将MDSCs分为2个亚群,即具有类似于中性粒细胞形态的粒样MDSC（G-MDSC）和类似于单核细胞形态的单核样MDSC（M-MDSC）。MDSCs的功能特性是能够抑制机体的免疫应答反应,在肿瘤病理状态下,机体外周血中伴随有MDSCs细胞群的大量扩增。相较于M-MDSC,随着肿瘤的病理性演进,G-MDSC水平有更显著的升高。本文的目的就是探讨循环系统中的G-MDSC是否能够促进肿瘤转移的过程。我们通过流式细胞术检测到荷瘤小鼠外周血中G-MDSC显著增多,并且发现这些G-MDSC细胞群能够促进肿瘤的转移。进一步检测人体血液中白细胞的变化发现,癌症患者血液中G-MDSC的细胞比例与健康人相比显著上升,并且根据肿瘤恶化程度不同,G-MDSC细胞比例也存在显著差异。转录水平分析结果显示,与正常中性粒细胞相比,循环G-MDSC内免疫抑制相关基因Arg1、i NOS的表达水平显著上升。在与肿瘤细胞体外共培养的过程中,循环G-MDSC细胞群能够抑制白细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。我们的研究结果表明,在肿瘤病理条件下外周血中显著增多的G-MDSC能够通过抑制机体的抗肿瘤免疫促进肿瘤的转移。

关键词：肿瘤转移粒细胞样髓源抑制细胞流式细胞术抗肿瘤免疫反应

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蒽环类抗肿瘤药物的免疫激活作用及其机制

中华实验外科杂志 2023年第4期40卷 651-654页

作者：黄欧姜敏上海交通大学医学院附属瑞金医院外科乳腺疾病诊治中心上海200025 苏州大学附属第一医院肿瘤科苏州215006

目的探讨蒽环类药物除了损伤细胞DNA杀伤肿瘤细胞外,是否具有诱导肿瘤细胞免疫原性死亡激活抗肿瘤免疫反应。方法采用THP1-Dual单核细胞中干扰素刺激基因(ISG)的报告系统,检测蒽环类药物伊达比星、柔红霉素和阿霉素对ISG的影响,并采用... 详细信息

目的探讨蒽环类药物除了损伤细胞DNA杀伤肿瘤细胞外,是否具有诱导肿瘤细胞免疫原性死亡激活抗肿瘤免疫反应。方法采用THP1-Dual单核细胞中干扰素刺激基因(ISG)的报告系统,检测蒽环类药物伊达比星、柔红霉素和阿霉素对ISG的影响,并采用荧光定量聚合酶链反应(PCR)的方法检测蒽环类对干扰素(IFNB、IFNA4)和趋化因子IP-10的基因表达影响,以及检测伊达比星对多种肿瘤细胞IFNB的表达影响。采用蛋白免疫印迹的方法,检测蒽环类化合物对干扰素上游TBK1/IRF3信号通路的影响。最后,采用ATM抑制剂和TBK1抑制剂和STING敲除的THP1-Dual报告细胞,分析伊达比星是否通过DNA损伤感受通路刺激IFNB的生成。采用单因素方差分析。结果蒽环类药物具有促进ISG的表达及干扰素基因(IFNB)生成的作用,其中伊达比星的效果最强,在1μmol/L下作用24 h后对ISG激活约5倍(P肿瘤细胞株中,伊达比星能促进KG-1和JIMT-1中IFNB基因的表达,在3μmol/L作用6 h后分别达28.0、81.3倍(P免疫原性细胞死亡的作用,它们通过诱导DNA损伤感受通路间接激活抗肿瘤免疫反应。

关键词：蒽环类药物抗肿瘤免疫反应干扰素

负载肿瘤抗原的DC体外诱导抗肿瘤免疫反应的实验研究

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中国老年学杂志 2008年第17期28卷 1691-1693页

作者：才子斌王毅李薇赵恒军刘春水王芳吉林大学第一医院吉林长春130021 吉林大学药学院

目的研究自体及同种异体树突状细胞(DC)体外负载肿瘤抗原后刺激T淋巴细胞增殖及诱导抗肿瘤免疫反应的能力。方法利用细胞因子诱导人骨髓单个核细胞生成DC,尼龙毛柱法分离T淋巴细胞,3H-TdR掺入法检测负载肺癌细胞凋亡小体的自体及同种异... 详细信息

目的研究自体及同种异体树突状细胞(DC)体外负载肿瘤抗原后刺激T淋巴细胞增殖及诱导抗肿瘤免疫反应的能力。方法利用细胞因子诱导人骨髓单个核细胞生成DC,尼龙毛柱法分离T淋巴细胞,3H-TdR掺入法检测负载肺癌细胞凋亡小体的自体及同种异体DC体外刺激T细胞增殖反应,乳酸脱氢酶(LDH)释放法检测负载肺癌细胞凋亡小体的自体及同种异体DC刺激的T细胞对肺癌细胞和乳腺癌细胞系MCF-7的杀伤作用。结果骨髓细胞诱生的自体及同种异体DC负载肿瘤抗原后,均具有刺激T淋巴细胞增殖的能力,负载肿瘤抗原的自体及异体DC激活的T淋巴细胞后均可杀伤两种靶细胞,T细胞对MCF-7的杀伤力明显低于对患者肺癌细胞的杀伤力。结论人自体或异体DC体外负载细胞性肿瘤抗原后,可有效地刺激T淋巴细胞的增殖,产生特异性肿瘤杀伤作用。

关键词：树突状细胞骨髓单个核细胞抗肿瘤免疫反应 T细胞负荷抗原

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CD47分子与抗肿瘤免疫

中国生物化学与分子生物学报 2018年第3期34卷 262-266页

作者：杨赟张子恒张朋飞新乡医学院基础医学院生物化学与分子生物学教研室河南新乡453000

肿瘤进展与人免疫系统间的联系已经被广泛研究,有许多免疫分子已被证实参与其中。CD47(整合素相关蛋白)为一种免疫球蛋白超家族成员,在人免疫系统中发挥着重要功能。研究表明CD47在肿瘤细胞表面也有高表达,其高表达与肿瘤的生长、转移... 详细信息

肿瘤进展与人免疫系统间的联系已经被广泛研究,有许多免疫分子已被证实参与其中。CD47(整合素相关蛋白)为一种免疫球蛋白超家族成员,在人免疫系统中发挥着重要功能。研究表明CD47在肿瘤细胞表面也有高表达,其高表达与肿瘤的生长、转移及复发等密切相关。肿瘤细胞表面的CD47与巨噬细胞表面的SIRPα相互作用,并发出"别吃我"的免疫抑制性信号,从而保护肿瘤细胞免受巨噬细胞吞噬。因此,开发以CD47为靶点的拮抗剂可阻断此抑制性信号,从而增强巨噬细胞的吞噬效应,以达到增强抗肿瘤免疫反应的目的。最新研究证实,CD47拮抗剂在T细胞介导的抗肿瘤免疫反应中也发挥了重要作用。本文将对CD47分子的结构功能、在抗肿瘤免疫反应中的作用及以其为靶点的拮抗剂研究进展进行综述,以期为进一步的药物开发及临床研究等提供参考。

关键词：整合素相关蛋白靶向CD47的拮抗剂抗肿瘤免疫反应免疫效应细胞

糖基化磷脂酰肌醇锚定型人B7-1基因重组蛋白锚定自体肿瘤细胞膜提高抗肿瘤免疫反应的实验研究

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中国生物制品学杂志 2005年第6期18卷 474-476,482页

作者：张淑敏畅继武马富玲王海涛王馨张新刘凤勇天津市泌尿外科研究所肿瘤免疫室天津300211

目的研制抗肿瘤免疫治疗的新疫苗。方法用含目的基因的质粒pcDNA3-GPI-B7-1转染CHO/DHFR+细胞,提取膜蛋白GPI-B7-1,经Western blot鉴定后,用蛋白转化法锚定在肿瘤细胞膜上,免疫C57BL/6小鼠后,取小鼠脾细胞进行T细胞扩增和CTL功能检测,... 详细信息

目的研制抗肿瘤免疫治疗的新疫苗。方法用含目的基因的质粒pcDNA3-GPI-B7-1转染CHO/DHFR+细胞,提取膜蛋白GPI-B7-1,经Western blot鉴定后,用蛋白转化法锚定在肿瘤细胞膜上,免疫C57BL/6小鼠后,取小鼠脾细胞进行T细胞扩增和CTL功能检测,并检测细胞培养液和小鼠血清中IL-2、TNF-α和IFN-γ水平。结果用GPI-B7-1修饰的肿瘤细胞膜免疫小鼠后可诱发肿瘤特异性T细胞扩增和CTL活性增强,细胞培养液中细胞因子检测为阳性。结论该疫苗能激发小鼠的免疫功能,具有一定的保护小鼠免受肿瘤细胞侵袭的作用。

关键词：糖基化磷脂酰肌醇锚定型人B7-1 基因重组蛋白自体细胞肿瘤细胞膜抗肿瘤免疫反应免疫功能

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光动力学疗法诱导抗肿瘤免疫反应研究的进展

中国激光医学杂志 2006年第2期15卷 121-124页

作者：黄正强永刚陈伟美国Health OME Alliance医学研究所研发中心广州医学院美国奥克拉荷马中央大学

恶性肿瘤是以细胞异常增生为特征的常见疾病，早期诊断和及时治疗是降低肿瘤患者死亡率的关键。但恶性肿瘤的早期诊断和有效控制仍是医学界的棘手问题。手术治疗、放射治疗与药物治疗仍是目前治疗恶性肿瘤的常规手段。但这些传统的治疗... 详细信息

恶性肿瘤是以细胞异常增生为特征的常见疾病，早期诊断和及时治疗是降低肿瘤患者死亡率的关键。但恶性肿瘤的早期诊断和有效控制仍是医学界的棘手问题。手术治疗、放射治疗与药物治疗仍是目前治疗恶性肿瘤的常规手段。但这些传统的治疗手段常难以获得理想疗效，医学界仍在不断探索治疗恶性肿瘤的新方法。光动力学疗法（photodynamic therapy，PDT）是逐渐趋向成熟的治疗肿瘤和非肿瘤疾病的一种新手段。在临床上，光动力学疗法及其与传统治疗手段联合应用治疗恶性肿瘤的技术已逐渐被接受。为了有效控制和根治恶性肿瘤，光动力学疗法以及其他传统治疗手段往往在抗肿瘤免疫的参与下，才有可能达到抗局部原发肿瘤、抗转移肿瘤和防止肿瘤复发等理想效果。本文对光动力学疗法诱导抗肿瘤免疫的临床前期研究进展作一综述，并对光动力学疗法诱导的抗肿瘤免疫反应（anti-tumor immune responses）的机制及其作用和影响进行讨论。

关键词：抗肿瘤免疫反应光动力学疗法 therapy 恶性肿瘤手术治疗治疗手段早期诊断临床前期非肿瘤疾病常见疾病

昆明动物所等发现抑制KLF5增强抗肿瘤免疫反应及PD1单抗的疗效

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高科技与产业化 2023年第3期29卷 43-43页

乳腺癌是常见的恶性肿瘤之一,是威胁女性身心健康的杀手。基底细胞型乳腺癌是一种具有高侵袭性和高复发率的亚型,且对传统治疗手段不敏感。免疫治疗已在部分基底细胞型乳腺癌中表现出良好的疗效,但整体有效性不高、存在治疗耐药。近日,... 详细信息

乳腺癌是常见的恶性肿瘤之一,是威胁女性身心健康的杀手。基底细胞型乳腺癌是一种具有高侵袭性和高复发率的亚型,且对传统治疗手段不敏感。免疫治疗已在部分基底细胞型乳腺癌中表现出良好的疗效,但整体有效性不高、存在治疗耐药。近日,中国科学院昆明动物研究所研究员陈策实团队联合武汉大学人民医院、昆明医科大学、深圳市第二人民医院,在Theranostics上。

关键词：高复发率抗肿瘤免疫反应中国科学院免疫治疗恶性肿瘤侵袭性乳腺癌女性身心健康

T细胞介导的抗肿瘤免疫反应体外监测的策略与方法

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中国免疫学杂志 2004年第10期20卷 727-730页

作者：曲晶磊徐惠绵阎影中国医科大学附属第一医院肿瘤外科沈阳110001 中国医科大学附属第一医院肿瘤研究所

T淋巴细胞是介导人体抗肿瘤免疫的主要效应细胞.准确检测在体内和体外条件下抗原特异性T细胞的数量和功能,有助于深入认识T细胞在肿瘤免疫方面的作用机制和潜力.

关键词： T细胞体外介导抗肿瘤免疫反应肿瘤免疫治疗临床应用监测策略迅速发展准确

IFN-γ基因转染G422胶质母细胞瘤诱导的抗肿瘤免疫反应

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中华神经外科杂志 2002年第2期18卷 104-107页

作者：马跃辉吕世亭詹仁雅周永庆黄红光浙江大学医学院附一院神经外科杭州310003

目的　探讨IFN γ基因修饰胶质瘤瘤苗的可行性。方法　以重组腺病毒将鼠IFN γ(mIFN γ)基因转染小鼠G4 2 2胶质母细胞瘤细胞 (G4 2 2 /mIFN γ细胞 ) ,ELISA法检测该细胞中目的基因的表达 ,MTT法检测体外增殖能力 ,动物实验观察其体内... 详细信息

目的　探讨IFN γ基因修饰胶质瘤瘤苗的可行性。方法　以重组腺病毒将鼠IFN γ(mIFN γ)基因转染小鼠G4 2 2胶质母细胞瘤细胞 (G4 2 2 /mIFN γ细胞 ) ,ELISA法检测该细胞中目的基因的表达 ,MTT法检测体外增殖能力 ,动物实验观察其体内成瘤性及抗肿瘤免疫功能变化 (实验组 )。设转染LacZ基因的病毒对照 (病毒对照组 )和野生G4 2 2细胞对照 (细胞对照组 )。结果　G4 2 2 /mIFN γ细胞能分泌高水平的mIFN γ (80 0 0pg/ml) ,和对照组相比 ,体外增殖能力无显著的差异 (P >0 0 5 ) ,皮下接种后小鼠存活期延长 ,有 6 6 7%的小鼠长期无瘤生存 (P 免疫功能检测显示 ,实验组小鼠腹腔MΦ受LPS刺激后mTNFα (5 6 5 8± 2 6 4 6pg/ml)和NO (15 8 3± 2 1 6 μmol/L)分泌增高 ;脾NK、CTL及腹腔MΦ杀伤活性 (5 3 7± 7 4 %、 6 5 4± 7 4 %和 4 7 5± 5 9)显著增强 (P 抗肿瘤免疫反应。

关键词：胶质母细胞瘤 γ-干扰素基因治疗小鼠抗肿瘤免疫反应脑肿瘤