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抗结核药物性肝损伤患者外周血基因组DNA甲基化差异的筛查和验证

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第三军医大学学报 2019年第4期41卷 353-359页

作者：李玉红焦连丽郝明媛任琦崔丽华韩铁生郑国颖冯福民华北理工大学公共卫生学院河北省煤矿卫生与安全重点实验室河北唐山063210 呼伦贝尔市传染病医院检验科内蒙古呼伦贝尔162650

目的采用基因甲基化芯片技术筛选抗结核药物性肝损伤(anti-tuberculosis drug induced liver injury,ADLI)患者与非肝损伤患者间DNA差异甲基化基因位点。探讨DNA甲基化与ADLI发病机制的关系。方法选取2016年1月至2017年7月间唐山市第四... 详细信息

目的采用基因甲基化芯片技术筛选抗结核药物性肝损伤(anti-tuberculosis drug induced liver injury,ADLI)患者与非肝损伤患者间DNA差异甲基化基因位点。探讨DNA甲基化与ADLI发病机制的关系。方法选取2016年1月至2017年7月间唐山市第四医院治疗的肺结核初治患者共137例,分为ADLI组(n=65)、非ADLI组(n=72)。收集研究对象的临床一般资料及全血标本。选择其中14例(7例ADLI,7例非ADLI)患者,提取全血标本的DNA,利用Illumina 850K芯片技术检测病例组和对照组DNA的差异甲基化情况。对芯片筛选出差异较大的甲基化基因DUSP22、HLA-C,进一步在剩余的65例病例组和58例对照组中采用甲基化特异PCR(MSP)方法验证甲基化水平,并采用荧光定量PCR检测DUSP22、HLA-C基因的m RNA水平。结果共检测853 307个CpG位点,病例组和对照组差异显著的位点共1 012个,其中高甲基化位点254个,低甲基化位点758个,主要位于基因体区。聚类分析结果显示,在细胞黏附、金属离子结合等过程中存在大量甲基化差异基因。病例组与对照组人类双特异性磷酸酶DUSP22基因、人类白细胞抗原HLA-C基因的甲基化率差异均有统计学意义(65. 6%vs 36. 9%、37. 9%vs 58. 5%,P <0. 05),对照组中DUSP22 m RNA表达水平高于病例组,而HLA-C m RNA表达水平低于病例组。结论外周血中DUSP22、HLA-C基因DNA甲基化与ADLI的发生相关。

关键词：抗结核药物性肝损伤 DNA甲基化基因芯片

抗结核药物性肝损伤的新型生物标志物研究进展

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中华结核和呼吸杂志 2024年第5期47卷 469-474页

作者：王乐乐刘松涛唐神结李佩波重庆市公共卫生医疗救治中心结核病研究室重庆400036 重庆市公共卫生医疗救治中心重庆400036 首都医科大学附属北京胸科医院、北京市结核病胸部肿瘤研究所北京101149

抗结核药物性肝损伤(ATB-DILI)是结核病患者在抗结核治疗过程中最常见的不良反应。目前ATB-DILI的诊断主要依赖于转氨酶等传统生物标志物,但这些指标对肝毒性特异性低,不能解释肝损伤机制,无法预测ATB-DILI的早期发病。本文通过ATB-DIL... 详细信息

抗结核药物性肝损伤(ATB-DILI)是结核病患者在抗结核治疗过程中最常见的不良反应。目前ATB-DILI的诊断主要依赖于转氨酶等传统生物标志物,但这些指标对肝毒性特异性低,不能解释肝损伤机制,无法预测ATB-DILI的早期发病。本文通过ATB-DILI早期预测、严重程度预测以及治疗和预防三个方面,对目前有潜在前景的ATB-DILI生物标志物作一阐述。

关键词：生物标志物结核病患者抗结核药物性肝损伤抗结核治疗早期预测肝毒性不良反应 DILI

抗结核药物性肝损伤大鼠肝组织TUG1、NEAT1、Gas5的表达观察

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山东医药 2016年第39期56卷 30-32页

作者：田慎谦王悦牛琛李玉红朱凌妍任琦郑国颖冯福民华北理工大学公共卫生学院河北省煤矿卫生与安全重点实验室河北唐山063000

目的观察抗结核药物性肝损伤(ADLI)大鼠肝组织长链非编码RNA(lncRNA)TUG1、NEAT1、Gas5的表达变化。方法 56只SPF级SD大鼠随机分为A、B、C、D、E、F组和对照组各8只,A、B、C、D、E、F组大鼠予异烟肼55 mg/kg灌胃,1次/d,分别于给药3、7... 详细信息

目的观察抗结核药物性肝损伤(ADLI)大鼠肝组织长链非编码RNA(lncRNA)TUG1、NEAT1、Gas5的表达变化。方法 56只SPF级SD大鼠随机分为A、B、C、D、E、F组和对照组各8只,A、B、C、D、E、F组大鼠予异烟肼55 mg/kg灌胃,1次/d,分别于给药3、7、10、14、21、28 d时处死,对照组大鼠予等容积蒸馏水灌胃,于灌胃28 d处死。采用荧光定量PCR法检测各组肝组织TUG1、NEAT1和Gas5,并检测TUG1上游分子SP1及下游分子HOXB7、KLF2、Bcl-2、Caspase-3 mRNA。结果各实验组和对照组中NEAT1、Gas5比较,P均>0.05。A、B、C、D、F组TUG1相对表达量与对照组比较,P均<0.05。B、C组SP1 mRNA的相对表达量与对照组比较,P均<0.05;A、C、D组HOXB7 mRNA相对表达量与对照组比较,P均<0.05;E、F组KLF2 mRNA相对表达量与对照组比较,P均<0.05;C、D、E、F组Bcl-2 mRNA的相对表达量与对照组比较,P均<0.05;B、C、E组Caspase-3 mRNA的相对表达量与对照组比较,P均<0.05。结论 ADLI大鼠肝组织TUG1低表达,其可能通过调控HOXB7、KLF2、Bcl-2、Caspase-3mRNA表达参与ADLI的发生、发展。

关键词：抗结核药物性肝损伤长链非编码RNA TUG1 NEAT1 Gas5

抗结核药物性肝损伤患者肝脾CT测量值的改变及其临床意义

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抗结核药物性肝损伤患者肝脾CT测量值的改变及其临床意义

作者：刘苏娟新乡医学院

学位级别：硕士

背景结核病（tuberculosis）即结核杆菌感染所致疾病,依据感染部位可分为肺结核、淋巴结核等,我国为结核病多发国家,临床针对结核病主要采取药物治疗。但抗结核药剂量大、治疗疗程长,在治疗过程中,药物及其代谢物因个体体质等因素影响,... 详细信息

背景结核病（tuberculosis）即结核杆菌感染所致疾病,依据感染部位可分为肺结核、淋巴结核等,我国为结核病多发国家,临床针对结核病主要采取药物治疗。但抗结核药剂量大、治疗疗程长,在治疗过程中,药物及其代谢物因个体体质等因素影响,机体无法耐受药物、对药物敏感性低,机体对药物特异性反应和药物对肝脏的毒性损害共同作用诱发抗结核药物性肝损伤（anti-tuberculosis drug-induced liver injury,ATB-DILI）。抗结核药物性肝损伤（ATB-DILI）多为弥漫性病变,病情进展快,易并发肝功能衰竭,危及生命。为了避免抗结核药物性肝损伤的病情到达难以控制程度,及时发现,对症治疗是首要方法,对肝损伤患者的恢复有很大帮助。计算机断层扫描（computed tomography,CT）诊断为常用的诊断方法,具有客观成像、操作便捷等特点,在临床诊治、疾病评估中有积极作用。国内学者大多认为脾脏CT值相对较固定,肝脏/脾脏比值法是衡量脂肪肝及肝脏密度减低程度常用的测量方法。本研究也尝试应用此方法来衡量抗结核药物性肝损伤的肝脏密度降低的程度。目的分析抗结核药物性肝损伤（ATB-DILI）患者肝脾CT测量值的改变及其临床意义。资料与方法抽取2020年1月至2020年12月新乡医学院第一附属医院收治的73例ATB-DILI患者作为ATB-DILI组,其中轻度32例,中度25例,重度16例;并以1:1配比选抽取同期无肝功能障碍者73例作为对照组。ATB-DILI组与对照组均行CT诊断,比较两组CT测量值,包括肝CT测量值、肝与脾差值、肝/脾比值;比较ATB-DILI组中不同病情程度患者的CT测量值、肝功能异常率,比较ATB-DILI组中不同病情程度患者治疗前后肝CT值和肝功能异常率。分析肝脾CT测量值改变和肝功能异常的相关性。结果***-DILI组肝CT测量值、肝/脾比值低于对照组,肝与脾差值高于对照组,差异有统计学意义（P＜0.05）。***-DILI组中,轻度、中度、重度患者肝CT测量值、肝与脾差值、肝/脾比值比较,差异有统计学意义（P＜0.05）;重度患者肝CT测量值、肝/脾比值较轻度、中度患者低,肝与脾差值较轻度、中度患者高,差异有统计学意义（P＜0.05）。***-DILI重度患者肝功能异常率为43.75%（7/16）,高于轻度、中度ATB-DILI患者的6.25%（2/32）、12.00%（3/25）,差异有统计学意义（P＜0.05）。4.治疗后,轻度、中度、重度患者肝CT测量值均较治疗前升高,差异有统计学意义（P＜0.05）;肝功能异常率均较治疗前降低,但轻度、中度、重度患者组间比较,差异未见统计学意义（P＞0.05）。Spearman分析结果显示,肝CT测量值和肝功能异常率呈负相关（r=-0.695,P＜0.05）。结论抗结核药物性肝损伤（ATB-DILI）患者CT测量值呈异常表达,肝CT测量值、肝/脾比值较低,肝与脾差值较高,并与病情程度、肝功能异常率密切相关,且肝CT测量值和肝功能异常率呈负相关,临床可据此实施疾病诊疗和预后评估。

关键词：肝抗结核药物性肝损伤 CT测量值肝功能异常率相关性分析

抗结核药物性肝损伤中组蛋白去乙酰化酶SIRT1对炎症因子的调控作用

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抗结核药物性肝损伤中组蛋白去乙酰化酶SIRT1对炎症因子的调控作用

作者：张一杨华北理工大学

学位级别：硕士

目的通过人群研究和细胞学实验,探讨Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶沉默信息调节因子1(SIRT1)调控炎症因子表达在抗结核药物性肝损伤(anti-tuberculosis drug-induced liver injury,ADLI)中的作用机制。方法实验分别从人群和细胞两方面进行研究。... 详细信息

目的通过人群研究和细胞学实验,探讨Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶沉默信息调节因子1(SIRT1)调控炎症因子表达在抗结核药物性肝损伤(anti-tuberculosis drug-induced liver injury,ADLI)中的作用机制。方法实验分别从人群和细胞两方面进行研究。1人群研究:收集2016年7月016年12月于唐山市第四医院被诊断为肺结核的住院患者的临床基本资料及血标本。将符合条件的患者分别纳入肝损伤组与非肝损伤组,筛选肝损伤组与非肝损伤组患者各63例,非肝损伤组和肝损伤组进行成组匹配。利用t检验或χ检验判断人群资料、ALT、AST、IL-6和TNF-α蛋白水平是否具有组间差异,Pearson相关分析判断IL-6、TNF-α与ALT、AST之间是否相关。2细胞学实验:将HL-7702细胞分为异烟肼组(INH)、利福平组(RFP)、吡嗪酰胺组(PZA)、两药联合组(INH+RFP)和三药联合组(INH+RFP+PZA)五个实验组,各实验组下再分为空白对照组、药物组、药物+SIRT1激动剂(SRT1720)组、激动剂对照组、药物+SIRT1抑制剂(EX527)组和抑制剂对照组。首先,CCK8法确定最佳药物作用浓度、处理时间及SIRT1激动剂和抑制剂的联用浓度,根据以上条件培养人正常肝细胞。其次,收集各组细胞和细胞上清液,HE染色观察细胞形态学变化;赖氏法检测ALT、AST的变化;实时荧光定量PCR(RT-PCR)法检测SIRT1、NF-κB p65、IL-6及TNF-αmRNA表达变化;Western blot法检测SIRT1、NF-κB p65蛋白表达水平;ELISA法检测炎症因子IL-6、TNF-α蛋白表达水平;CHIP法检测IL-6启动子区组蛋白H3K9乙酰化水平。结果1人群研究:ADLI患者血清中炎症因子IL-6和TNF-α的表达水平均升高,与非肝损伤患者比较差异具有统计学意义(均P药物组细胞均出现不同程度的凋亡损伤,以两药联合和三药联合组细胞凋亡情况最为严重;且两药、三药联合组ALT、AST升高倍数高于单独用药,联用SRT1720可减轻抗结核药物导致的肝细胞损伤,而联用EX527则进一步加重损伤发生。INH、RFP、PZA、两药联合和三药联合刺激造成SIRT1 mRNA表达较空白对照组降低(均P损伤,而RFP、PZA组细胞的炎症损伤情况并不明显。INH、两药及三药联合组与SRT1720的联用可抑制NF-κB p65、IL-6及TNF-αmRNA表达上升(均P抗结核药物引起的炎症反应;而该三组与EX527的联用则会进一步使NF-κB p65、IL-6及TNF-αmRNA表达升高(均P损伤发生。相关指标蛋白表达与对应mRNA表达情况相符。对INH各组细胞中炎性因子IL-6启动子区组蛋白H3K9的乙酰化水平检测发现,INH组细胞炎性因子IL-6启动子区组蛋白H3K9乙酰化水平较空白对照组增加(P损伤。结论1炎症因子IL-6、TNF-α蛋白表达水平在ADLI患者血清中显著上调,与肝功能指标ALT、AST呈正相关。2抗结核药物致人肝细胞损伤过程中SIRT1表达水平降低,炎症因子表达水平增加。3 SIRT1的激活可以通过降低炎症调节因子及炎性因子表达进而减轻肝细胞损伤的发生,抑制SIRT1则会加重肝细胞炎症损伤。4 SIRT1参与异烟肼致肝细胞损伤的机制可能是通过对炎性因子IL-6启动子区组蛋白H3K9去乙酰化来完成的。

关键词：抗结核药物性肝损伤炎症组蛋白 SIRT1

抗结核药物性肝损伤中组蛋白乙酰化对内质网应激的调控作用

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抗结核药物性肝损伤中组蛋白乙酰化对内质网应激的调控作用

作者：李金凤华北理工大学

学位级别：硕士

目的通过在人群研究中分析抗结核药物性肝损伤(anti-tuberculosis drug-induced liver injury,ADLI)患者和非患者抗凝血标本中GRP78的表达水平及其与肝功指标ALT、AST的相关性,并在细胞中予以验证,探讨ADLI中组蛋白乙酰化对内质网应激(e... 详细信息

目的通过在人群研究中分析抗结核药物性肝损伤(anti-tuberculosis drug-induced liver injury,ADLI)患者和非患者抗凝血标本中GRP78的表达水平及其与肝功指标ALT、AST的相关性,并在细胞中予以验证,探讨ADLI中组蛋白乙酰化对内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)的调控作用。方法本课题从人群和细胞两个方面进行研究。1人群研究:对2016年7月至2016年12月在唐山市第四医院被诊断为结核病的住院患者的基本情况和抗凝血标本进行收集。将符合条件的63例患者纳入肝损伤组,在非肝损伤患者中进行成组匹配,选择与肝损伤组相匹配的63名患者作为非肝损伤组。ELISA法检测患者血浆中GRP78表达水平。利用两独立样本t检验进行分析,比较肝损伤组和非肝损伤组患者GRP78表达差异,并采用Pearson相关进行GRP78与ALT、AST的相关性分析。2细胞学实验:首先将抗结核药物分为五个加药组,即INH组、RFP组、PZA组、两药组和三药组,CCK8法确定最佳浓度后通过细胞形态学及肝功指标水平确定肝损伤造模成功;其次,利用CCK8法检测不同浓度的C646和MS-275对HL-7702肝细胞的毒性作用,确定两者的最佳浓度;最后,将每个加药组又分为对照组、药物组、C646组、药物+C646组、MS-275组、药物+MS-275组,内质网红色荧光探针标记后观察各药物组细胞的内质网状态,RT-PCR法检测各药物组细胞中P300、HDAC1、GRP78、CHOP的m RNA相对表达量,Western Blot方法检测各药物组细胞中P300、HDAC1、GRP78、CHOP的蛋白含量;微孔板法检测各药物组细胞培养上清液中ALT、AST的表达水平;Annexin V/PI双染法检测各药物组细胞凋亡率水平。结果本研究结果分为两部分。1人群研究结果:与非肝损伤组相比,肝损伤组血浆中GRP78表达明显升高(P药物组中内质网红色荧光均明显减弱,胞浆浓缩,HDAC1、GRP78、CHOP m RNA和蛋白表达量均显著上调(P药物组相比,各药物+C646组细胞中内质网荧光强度变化不明显,HDAC1变化亦不明显,P300、GRP78 m RNA和蛋白含量则明显降低(P药物+MS-275组HDAC1、CHOP m RNA和蛋白水平明显降低(P损伤及凋亡。

关键词：组蛋白乙酰化内质网应激抗结核药物性肝损伤

抗结核药物性肝损伤中EZH2对Nrf2-ARE抗氧化应激通路的作用研究

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抗结核药物性肝损伤中EZH2对Nrf2-ARE抗氧化应激通路的作用研究

作者：贾云鹏华北理工大学

学位级别：硕士

目的探讨抗结核药物性肝损伤(anti-tuberculosis drug-induced liver injury,ADLI)中果蝇zeste基因增强子人类同源物2(Enhancer of zeste homolog 2,EZH2)对Nrf2-ARE抗氧化应激通路的调控作用。方法研究分为两部分,(1)人群研究:首先收集肺结核初治患者血标本和临床资料,分为ADLI组和非ADLI组,选出每组各84例。ELISA法检测EZH2、Nrf2、NQO1和HO-1蛋白水平。最后分析两组人群基本资料差异、EZH2、Nrf2、NQO1和HO-1蛋白水平差异以及两组患者EZH2水平与Nrf2-ARE通路之间相关性。(2)动物实验:昆明小鼠32只随机分为空白对照组、模型组、实验组和阴性对照组,经过灌胃并转染处理5天后处死小鼠并收集标本。微孔板法检测血清中ALT、AST水平,HE染色法观察肝组织病理学改变,实时荧光定量PCR法检测EZH2、Nrf2、NQO1和HO-1的mRNA水平,Western blot和ELISA法检测EZH2、Nrf2、NQO1和HO-1蛋白水平,染色质免疫共沉淀法(Chip)检测小鼠肝组织Nrf2启动子区H3K27me3水平。结果(1)人群研究:ADLI组血清中EZH2蛋白水平较非ADLI组降低(P肝损伤程度有所改善;与空白对照组相比,模型组EZH2的mRNA水平降低,实验组进一步降低(均P肝损伤程度。3 EZH2可能是在Nrf2启动子区募集H3K27me3来抑制Nrf2表达,进而通过Nrf2-ARE抗氧化应激通路来影响肝损伤过程。图7幅;表7个;参124篇。

关键词：抗结核药物性肝损伤 EZH2 Nrf2-ARE通路 H3K27me3

抗结核药物性肝损伤发生风险预测模型的构建及验证

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抗结核药物性肝损伤发生风险预测模型的构建及验证

作者：郭玉华北理工大学

学位级别：硕士

目的通过初入院肺结核患者回顾性收集的基线资料和相关样本,构建抗结核药物性肝损伤(Anti-tuberculosis drug-induced liver injury,ADLI)的预测模型,并对该模型的预测能力进行评价。以期为ADLI的预防提供更多的数据支撑和方法理论。方... 详细信息

目的通过初入院肺结核患者回顾性收集的基线资料和相关样本,构建抗结核药物性肝损伤(Anti-tuberculosis drug-induced liver injury,ADLI)的预测模型,并对该模型的预测能力进行评价。以期为ADLI的预防提供更多的数据支撑和方法理论。方法2021年6月至2021年11月于石家庄市第五医院纳入初入院肺结核患者369例,收集其人口学资料、生化检测和血液标本。酶联免疫吸附测定法检测研究对象血清中细胞色素氧化酶2E1(Cytochrome P450 2E1,CYP2E1)、N-去乙酰化酶2(Nacetyltransferase2,NAT2)、谷氨酸脱氢酶(Glutamate dehydrogenase,GDH)、苹果酸脱氢酶(Malate dehydrogenase,MDH)的浓度。观察时间为2个月,以生化检测到ADLI的发生为时间结点。使用随机森林重要性评分与LASSO回归法进行变量筛选。以一般临床资料与生化指标构建Cox比例风险预测模型一,以一般临床资料,生化指标,自测指标构建Cox比例风险预测模型二。369例患者按照8:2划分为训练集和验证集,训练集用于模型构建和评价,验证集用于模型外部验证。校准曲线、一致性指数(C-index)、临床决策曲线(Decision curve analysis,DCA)、时间依赖的受试者工作曲线(Time-dependent ROC)、综合判别指数(Integrated Discrimination Index,IDI)和净重分类指数(Net reclassification index,NRI)用于模型的评价。统计学分析采用双侧检验,检验水准为0.05。结果一般临床资料在不同结局的研究对象中差异无统计学意义,未曾纳入到模型变量的筛选过程;自测指标CYP2E1、NAT2、GDH、MDH的表达水平在不同结局的研究对象之间差异具有统计学意义,并且CYP2E1和GDH的表达在非损伤组中高于损伤组,NAT2和MDH的表达在非损伤组中低于损伤组。在研究对象治疗前的变量信息中,最终能够纳入多因素Cox回归方程的共三个预测变量:AST、DBIL、PLT。结合四种相关指标CYP2E1、NAT2、GDH、MDH后进行回归模型的构建,能够有效提高模型的区分能力和分类收益。多因素Cox回归分析结果显示,AST水平(HR=1.071,P<0.05),DBIL水平(HR=1.160,P<0.05),PLT水平(HR=0.997,P<0.05),CYP2E1水平(HR=0.445,P<0.05),NAT2水平(HR=1.498,P<0.05),GDH水平(HR=0.997,P<0.05),MDH水平(HR=1.163,P<0.05)在两组人群中的差异有统计学意义。根据多因素Cox回归分析结果建立Cox比例风险模型。校准曲线分析结果显示:Cox比例风险模型二与模型一相比,预测ADLI发生概率更接近实际概率;模型二的Timedependent ROC的曲线下面积AUC=0.620。模型一一致性指数C-index=0.662,模型二C-index=0.887。模型二与模型一相比,在预测ADLI发生,患者的净收益率提高20%以上。与模型一相比,模型二重新分类正确的比例基础指标预测模型升高30.3%,t=15时,NRI=0.6791,重分类正确的比例相较于模型一提高了67.91%。验证集模型验证结果显示:在验证集中模型二的C-index高于模型一。对模型二进行优化后,在未纳入指标PLT和GDH的情况下,模型二的预测能力并未降低,同时模型简化,效率提高。结论模型二共包括五种变量,分别为AST、DBIL、CYP2E1、NAT2、MDH。模型的外部验证结果显示,模型预测能力较好。ADLI的发生一定程度上能够通过生化指标的特征进行早期预测。图 15 幅;表 9 个;参 124 篇。

关键词：抗结核药物性肝损伤预测模型发生风险药物代谢酶氧化还原酶

抗结核药物性肝损伤患者血清中hsa＿circ＿0082152的差异表达及其对炎症因子的调控作用

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抗结核药物性肝损伤患者血清中hsa＿circ＿0082152的差异表达及其...

作者：王林华北理工大学

学位级别：硕士

目的基于前期在抗结核药物性肝损伤(anti-tuberculosis drug-induced liver injury,ADLI)患者与非ADLI患者以及ADLI细胞模型进行的circRNAs表达谱检测结果,筛选并验证差异表达circRNA hsa＿circ＿0082152,通过人群研究和细胞实验探讨其... 详细信息

目的基于前期在抗结核药物性肝损伤(anti-tuberculosis drug-induced liver injury,ADLI)患者与非ADLI患者以及ADLI细胞模型进行的circRNAs表达谱检测结果,筛选并验证差异表达circRNA hsa＿circ＿0082152,通过人群研究和细胞实验探讨其对炎症因子的调控机制。方法(1)人群研究:选取2020年8月至2020年12月在河北省石家庄市第五医院确诊为肺结核病的初治住院患者238例,分为损伤组(108例)和非损伤组(130例)。(2)细胞学实验:联合使用抗结核药物(异烟肼、利福平、吡嗪酰胺)建立ADLI细胞模型,分为对照组,药物组,hsa＿circ＿0082152过表达和敲减组,异粘蛋白(metadherin,MTDH)敲减组;HE染色观察肝细胞病理学改变;RNase R、放线菌素D实验检测hsa＿circ＿0082152的稳定性;RPISeq软件预测hsa＿circ＿0082152与MTDH的相互作用,RNA结合蛋白免疫沉淀实验、RNA荧光原位杂交联合免疫荧光实验验证hsa＿circ＿0082152和MTDH的结合作用。(3)指标检测:q RT-PCR法检测hsa＿circ＿0082152、MTDH、NF-κB、IL-1β、TNF-α的m RNA水平;酶联免疫吸附实验检测ALT、AST以及NF-κB、IL-1β、TNF-α的蛋白;蛋白免疫印记实验检测各组细胞NF-κB、MTDH的蛋白。(4)统计学分析:t检验、χ检验、方差分析判断组间差异;Pearson相关分析各指标间的相关性。结果(1)人群研究:hsa＿circ＿0082152在肝损伤组患者血清中的表达高于非肝损伤组(P肝损伤组患者血清中也表达上调(均P药物组中表达上调;药物组肝细胞较对照组受损明显,ALT和AST以及NF-κB、IL-1β、TNF-α含量均明显升高(P药物组相比,过表达hsa＿circ＿0082152会促进肝损伤过程中的炎症反应,敲减hsa＿circ＿0082152则会抑制肝损伤过程中的炎症反应;hsa＿circ＿0082152可以通过与MTDH结合增加了NF-κB m RNA的稳定性,进而调控ADLI过程中的炎症反应。结论(1)hsa＿circ＿0082152在肝损伤患者血清中显著高表达,且与肝功能指标、炎症指标、炎症因子均呈正相关,提示hsa＿circ＿0082152可能通过调控NF-κB炎症通路影响ADLI的发生。(2)hsa＿circ＿0082152可能通过结合MTDH正向调控NF-κB信号通路进而促进ADLI过程中的炎症反应。图12幅;表16个;参157篇。

关键词： circRNA 抗结核药物性肝损伤炎症反应