检索结果-南通市图书馆

国外学者来访报告 1991年第4期11卷 4-5页

作者： Robi.,WS 黄惟中

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从胡桐属植物中提取抗病毒化合物

国外药讯 2002年第11期 36-37页

作者：陈蕙芳

人原代呼吸道上皮细胞培养及抗呼吸道合胞病毒活性

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生物学杂志 2024年第1期41卷 20-25页

作者：丁惠如赵敏程宁宁付远辉彭向雷虞结梅郑妍鹏何金生北京交通大学生命科学与生物工程研究院北京100044

为建立人原代呼吸道上皮细胞(Human airway epithelial cell,hAEC)的培养方法,并在hAEC体系上探讨3-硫代吲哚类化合物RSV-A-4和免疫抑制剂代谢产物6-MMPr的抗呼吸道合胞病毒(Respiratory syncytial virus,RSV)活性及其机制,从而构建可用... 详细信息

为建立人原代呼吸道上皮细胞(Human airway epithelial cell,hAEC)的培养方法,并在hAEC体系上探讨3-硫代吲哚类化合物RSV-A-4和免疫抑制剂代谢产物6-MMPr的抗呼吸道合胞病毒(Respiratory syncytial virus,RSV)活性及其机制,从而构建可用于RSV药物筛选及药效评价的细胞模型。采集人呼吸道上皮细胞样本,分离细胞后建立hAEC的培养方法,并进行细胞形态和活力鉴定;在hAEC体系上检测小分子化合物RSV-A-4和6-MMPr的抗RSV活性及其细胞毒性;采用实时荧光定量PCR(RT-qPCR)与Time-of-addition assay技术,探讨RSV-A-4和6-MMPr的抑制RSV复制的作用机制。培养的hAEC经鉴定:其体外培养存活率可达93.51%;RSV-A-4和6-MMPr的半数抑制浓度(Half maximal inhibitory concentration,IC_(50))分别为(207.30±4.77)μmol/L和(3191.00±6.11)μmol/L,6-MMPr的半数细胞毒性浓度(Half maximal cytotoxic concentration,CC_(50))为(95526.00±10.97)μmol/L,而RSV-A-4对hAEC未见明显细胞毒性;RSV-A-4和6-MMPr均在RSV病毒基因组复制阶段抑制RSV复制。成功建立可用于抗RSV药物筛选及体外评价的hAEC培养体系,RSV-A-4和6-MMPr在细胞水平均能有效抑制RSV复制。

关键词：人原代呼吸道上皮细胞呼吸道合胞病毒抗病毒化合物抗病毒活性抗病毒机制

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抗病毒类化合物结构与离解速率的关系

北京工业大学学报 2017年第12期43卷 1857-1864页

作者：谭建军周梓耘韩晓丁韩丹王存新李春华张小轶北京工业大学生命科学与生物工程学院北京100124

为了解决如何筛选出更加有效的抗病毒类化合物的问题,研究了离解速率(k_(off))与抗病毒类药物结构的关系,理论依据是k_(off)常用于评价药物在人体开放性系统中的活性.首先,应用分子描述符软件计算出每个抗病毒类化合物的分子描述符,并... 详细信息

为了解决如何筛选出更加有效的抗病毒类化合物的问题,研究了离解速率(k_(off))与抗病毒类药物结构的关系,理论依据是k_(off)常用于评价药物在人体开放性系统中的活性.首先,应用分子描述符软件计算出每个抗病毒类化合物的分子描述符,并使用多元逐步回归分析法、偏最小二乘法和遗传算法3种方法对描述符进行筛选.然后,分别采用支持向量机和BP神经网络方法建立抗病毒类化合物的k_(off)的预测模型,并用测试集对模型进行了验证.结果表明:筛选出了具有良好预测能力的描述符,建立的2个预测模型经验证均合理,对未来抗病毒类药物的研制具有指导意义.

关键词：抗病毒化合物结合动力学离解速率支持向量机 BP神经网络

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朋海洋生物寻找抗病毒及抗癌化合物（一）

中国海洋药物 1990年第4期9卷 49-54页

作者： Murr.,HG 张鹤林

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法匹拉韦的合成

国际药学研究杂志 2015年第2期42卷 220-224页

作者：王皖刘敏肖新荣戴秋云南华大学化学化工学院衡阳421001 军事医学科学院生物工程研究所北京100071

目的设计并探索一条工艺稳定、收率较高的抗病毒化合物法匹拉韦(T-705)的合成工艺路线。方法以氨基丙二酸二乙酯盐酸盐为起始原料,氨水氨解后与乙二醛环合得到3-羟基-2-吡嗪酰胺、经硝酸钾硝化后制得3-羟基-6-硝基-2-吡嗪酰胺,再经三氯... 详细信息

目的设计并探索一条工艺稳定、收率较高的抗病毒化合物法匹拉韦(T-705)的合成工艺路线。方法以氨基丙二酸二乙酯盐酸盐为起始原料,氨水氨解后与乙二醛环合得到3-羟基-2-吡嗪酰胺、经硝酸钾硝化后制得3-羟基-6-硝基-2-吡嗪酰胺,再经三氯氧磷氯代、氟化钾氟代制得3,6-二氟-2-氰基吡嗪,水解成盐,最后经过氧化氢(双氧水)氧化制得目标化合物法匹拉韦。结果设计出的合成路线能有效制备目标化合物。结论该合成路线各步反应中除氟取代需要严格去水外,其余各步反应条件较温和且操作简单、收率稳定,适合规模制备。

关键词：抗病毒化合物法匹拉韦合成

NAT10介导B3型柯萨奇病毒基因组ac4C修饰的机制研究及抗病毒药物筛选

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NAT10介导B3型柯萨奇病毒基因组ac4C修饰的机制研究及抗病毒药物...

作者：陈莉君湖南大学

学位级别：硕士

肠道病毒（Enterovirus）属于微小RNA病毒科（Picornaviridae）的非逆转录RNA病毒,会引起众多传染性疾病,例如病毒性心肌炎、脊髓性灰质炎和手足口病等,严重危害公众健康。虽然对肠道病毒感染和致病机制有了一定了解,但是针对肠道病毒... 详细信息

肠道病毒（Enterovirus）属于微小RNA病毒科（Picornaviridae）的非逆转录RNA病毒,会引起众多传染性疾病,例如病毒性心肌炎、脊髓性灰质炎和手足口病等,严重危害公众健康。虽然对肠道病毒感染和致病机制有了一定了解,但是针对肠道病毒诱发的多种疾病仍无有效治疗药物。肠道病毒的基因组是一条单链正义RNA,在感染中可直接翻译形成病毒蛋白并通过RNA复制完成增殖,基因组RNA的翻译、复制和稳定性对肠病毒感染有着决定性影响。本研究两个方向均围绕肠道病毒基因组RNA展开,探索肠道病毒在细胞内的存活机制和筛选潜在抗肠道病毒化合物。课题一是研究肠道病毒基因组RNA上的修饰。RNA胞苷乙酰化ac4C是最新发现的m RNA表观遗传修饰,该修饰由乙酰基转移酶NAT10催化,对促进m RNA的稳定性和翻译效率有重要作用。现有研究发现ac4C修饰和RNA病毒复制密切相关,比如逆转录病毒HIV-1转录组中的ac4C修饰可以促进HIV-1的复制。但ac4C在非逆转录RNA病毒基因组中的存在情况及其对病毒复制的影响还处于未知状态。本课题中我们以肠道病毒CVB3（B3型柯萨奇病毒）为模型对此展开初步研究,尝试揭示CVB3感染中其基因组RNA上发生的ac4C修饰,并验证该修饰对病毒复制的影响。通过检测CVB3感染中的RNA ac4C的修饰情况,发现CVB3感染促进了宿主细胞中总RNA ac4C水平,且CVB3基因组3’端和3D区存在ac4C修饰;NAT10的敲除可显著抑制CVB3感染,而该蛋白的回复表达可消除这种抑制作用。研究结果初步证明本课题假说。课题二是筛选有RNA结合活性的抗肠道病毒多聚分子药物。现有研究表明,脒类和胍类化合物具有核酸链结合活性,已证明可用于抗细菌治疗,但其抗病毒的活性尚不明确。我们通过化学合成制备53种多胍化合物和4种多脒化合物,并利用CVB3为模型对这些化合物的抗病毒活性进行了检测,筛选出具有较好抗病毒活性的3种多胍。通过分子结构比对发现,胍基较近、亲水性较好的化合物普遍具有较好的抗病毒活性。该课题研究初步证明多脒和多胍化合物的抗病毒活性和相关影响因素。本论文结果初步表明基因组RNA修饰对肠道病毒感染的重要作用及其作为抗病毒药物靶标的潜力,揭示了影响肠道病毒感染的新机制,并为抗肠道病毒药物的筛选提供新的备选化合物。

关键词：肠道病毒病毒基因组RNA 乙酰转移酶NAT10 RNA胞苷乙酰化修饰(ac4C) 抗病毒化合物多胍多脒

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抗PEDV活性小分子筛选研究

抗PEDV活性小分子筛选研究

作者：吴雨婷中国农业科学院

学位级别：硕士

猪流行性腹泻病毒(Porcine Epidemic Diarrhea Virus,PEDV)是一种猪肠道冠状病毒,可引起新生仔猪急性腹泻,有极高的死亡率。在过去的几十年里,PEDV已经对世界养猪业造成了巨大的经济损失。猪场通常使用疫苗来对PEDV进行防控,但由于群体... 详细信息

猪流行性腹泻病毒(Porcine Epidemic Diarrhea Virus,PEDV)是一种猪肠道冠状病毒,可引起新生仔猪急性腹泻,有极高的死亡率。在过去的几十年里,PEDV已经对世界养猪业造成了巨大的经济损失。猪场通常使用疫苗来对PEDV进行防控,但由于群体免疫的压力,病毒的基因经常发生突变,导致越来越多经过正常免疫程序的养猪场相继爆发疫情。由于目前市面上没有PEDV特效治疗药物,因此筛选抗PEDV的化合物具有广阔的临床应用前景。另外,PEDV所在的冠状病毒属极易发生基因同源重组,影响细胞的嗜性导致宿主范围发生改变,从而使冠状病毒具有从动物宿主到人类宿主的跨物种传播能力。因此,抗PEDV化合物的筛选可能有助于寻找新的抗冠状病毒药物,对人畜共患冠状病毒的预防和控制具有潜在的价值。本课题通过建立抗PEDV活性小分子化合物筛选方法,从两个小分子化合物库(Natural Compound Library、Epignenetics Compound Library)中的1313种化合物进行筛选,发现了9种化合物可以有效抑制PEDV的增殖。经过文献检索,发现其中4种小分子为新的抗病毒小分子,本研究成果为发现新型抗冠状病毒药物提供了参考。主要研究结果包括以下三个方面:首先是抗PEDV活性小分子的筛选。基于流式细胞技术(FCM)和携带增强型绿色荧光蛋白标签的PEDV病毒(CV777-EGFP)建立一种高通量药物筛选平台。从小分子化合物库中,筛选出9种具有抗PEDV活性的小分子化合物,经过文献检索,发现其中4种小分子(2-Methoxynaphthoquinone,Dihydroergotoxine mesylate,GSK503和TCS PIM-1 1)为新的抗病毒小分子化合物,对其进行后续研究。其次是小分子化合物细胞毒性及抑制效率。检测4种小分子化合物的细胞毒性(CC50)以及抗病毒效率(EC50),通过治疗指数(SI)评估发现4种化合物SI值均大于1,均具有抗PEDV药物开发的临床价值。最后是小分子化合物抗病毒活性及作用阶段的确定。通过Western blot(WB)和Indirect immunofluorescence assay(IFA)在蛋白水平验证了4种化合物均具有抗PEDV活性。通过探究4种化合物抗PEDV的作用阶段,确定TCS PIM-1 1抑制PEDV感染的吸附、入侵、复制增殖等多个阶段;2-Methoxynaphthoquinone主要抑制PEDV病毒复制增殖阶段;Dihydroergotoxine mesylate和GSK503主要抑制病毒的入侵和复制增殖阶段。该部分研究为化合物限制PEDV及冠状病毒感染提供了参考。结论:本研究建立了评估抗PEDV活性化合物的方法,对2个小分子库进行了筛选,发现了4种新的小分子具有活性。利用多种方法对小分子的活性进行了验证并研究了抗病毒作用阶段。本研究为研发抗冠状病毒药物奠定了基础。

关键词：猪流行性腹泻病毒高通量筛选模型小分子化合物抗病毒化合物抑制病毒增殖

抑制新型布尼亚病毒感染化合物的筛选及其作用机制的研究

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抑制新型布尼亚病毒感染化合物的筛选及其作用机制的研究

作者：刘辰萱吉林大学

学位级别：硕士

2009年我国发现了一种新型布尼亚病毒，该病毒能引起发热和血小板减少等症状因此被命名为发热伴血小板减少综合征病毒（SFTSV）。SFTSV属于布尼亚病毒科，白蛉病毒属的分段负义RNA病毒，该病毒导致的人类严重发热伴血小板减少综合征。... 详细信息

2009年我国发现了一种新型布尼亚病毒，该病毒能引起发热和血小板减少等症状因此被命名为发热伴血小板减少综合征病毒（SFTSV）。SFTSV属于布尼亚病毒科，白蛉病毒属的分段负义RNA病毒，该病毒导致的人类严重发热伴血小板减少综合征。目前对其侵染细胞的具体机制尚不明确，临床上亦无有效的治疗方法。了解病毒的感染过程是有效预防和治疗疾病的基础，本文以筛选抑制SFTSV感染的化合物作为切入点，通过研究受体酪氨酸激酶（RTKs）与SFTSV感染之间的关系，探究SFTSV的感染机制。本研究中，我们首先以免疫荧光染色和实时定量PCR（qRT-PCR）为检测手段描述了SFTSV在人脐静脉内皮细胞（HUVEC）中的复制及释放情况，并筛选出2种对感染有明显抑制作用的化合物，由于这两种化合物是受体酪氨酸激酶或其下游PI3K/AKT-mTOR信号通路中的抑制剂，因此我们利用磷酸化RTKs array分析了SFTSV感染后细胞RTKs磷酸化水平的变化情况，并设计了小干扰RNA（siRNA）定向沉默某些RTKs的基因，研究SFTSV感染与RTKs之间的关系，以期对研究SFTSV感染宿主细胞的机制有所启示。通过研究我们发现，感染SFTSV的细胞在形态学上并无太大变化，细胞中病毒含量随感染时间的延长呈典型的“S型”曲线增长，而在培养上清中病毒以“波浪式”增长的方式持续上升至很高的滴度，这与临床报告中患者伴有高病毒血症的事实相符。研究还发现，化合物BEZ235和Sunitinib能抑制SFTSV感染，且与病毒同时加入或感染2小时后再加入化合物仍能有效的抑制SFTSV感染，其中BEZ235为磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）p110亚基及雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的抑制剂，Sunitinib为血小板衍生生长因子受体β（PDGFRβ）及血管内皮生长因子受体（VRGFR）抑制剂，这一现象说明SFTSV可能在进入细胞之后的过程中利用了RTKs-PI3K/AKT-mTOR信号通路完成自身生命活动。之后我们对SFTSV感染后细胞RTKs磷酸化水平变化进行RTK磷酸化array分析，并在此基础上设计了针对不同RTKs的siRNA，发现在HUVEC细胞中沉默神经营养因子受体1（TrkA）基因表达，SFTSV的感染受到明显抑制，在Hela细胞中沉默PDGFRβ基因及在cos7细胞中沉默VEGFR1基因，都能在一定程度上降低SFTSV的感染水平，而在HUVEC细胞中沉默成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）基因表达反而促进SFTSV的感染。这些研究结果提示我们，SFTSV的感染可能激活了TrkA、PDGFR、VEGFR等RTKs，并通过宿主细胞的RTKs-PI3K/Akt-mTOR信号传导通路完成基因组复制、转录、病毒蛋白质合成、装配及子代病毒的释放等感染后期过程。关于本文中筛选出的两种化合物对SFTSV感染的抑制作用，在此之前并未见过相关报道，此外也未见到关于该病毒感染与RTKs之间的相关性的报道，因此本研究具有一定的创新性。本研究的结果为从分子水平上研究SFTSV感染的具体过程，了解其发病机制，制定有效的预防和治疗方法提供了新的实验依据。

关键词：新型布尼亚病毒抗病毒化合物 PI3K/AKT RNA干扰

小分子化合物RSV-A-4和6-MMPr抗呼吸道合胞病毒的药效学及机制研究

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小分子化合物RSV-A-4和6-MMPr抗呼吸道合胞病毒的药效学及机制研究

作者：程宁宁北京交通大学

学位级别：硕士

目的:将课题组前期经抗人呼吸道合胞病毒(Human respiratory syncytial virus,RSV)药物高通量筛选平台筛选出的先导化合物6344B-E6进行结构优化后,继续筛选出活性骨架化合物RSV-A-4,并将其与免疫抑制剂代谢产物6-MMPr分别用于抗RSV活性... 详细信息

目的:将课题组前期经抗人呼吸道合胞病毒(Human respiratory syncytial virus,RSV)药物高通量筛选平台筛选出的先导化合物6344B-E6进行结构优化后,继续筛选出活性骨架化合物RSV-A-4,并将其与免疫抑制剂代谢产物6-MMPr分别用于抗RSV活性的体内外药效学研究,以期探寻安全、有效的抗RSV小分子化合物并探讨其可能的抗病毒作用机制。方法:(1)采集志愿者呼吸道上皮细胞样本,分离细胞后,进行原代人呼吸道上皮细胞(HAEC)的培养,并进行细胞形态、活性鉴定;(2)在人喉表皮样癌细胞系(HEp-2)上,将前期筛选的6344B-E6经免疫斑法和MTS法验证其体外抗RSV活性及细胞毒性后,将其进行结构优化,获得29种衍生化合物;(3)应用上述同样的免疫斑法和MTS法在HEp-2细胞系上筛选衍生化合物库;选取安全系数(SI值)大于10的15种衍生化合物在正常人支气管上皮细胞系(BEAS-2B)上验证其体外抗RSV活性及细胞毒性,最后选取安全系数最高的3-硫代吲哚类RSV-A-4做为活性骨架化合物,并在HAEC上进一步验证其抗RSV活性及细胞毒性;(4)在HAEC细胞株上,采用实时荧光定量PCR(RT-q PCR)与Timeof-addition assay技术探讨RSV-A-4抑制RSV复制的作用机制;(5)以BALB/c小鼠为模型,结合活体成像技术探讨RSV-A-4体内抗RSV的药效学效果;(6)按照上述同样方法,对6-MMPr进行HEp-2、BEAS-2B及HAEC三种细胞系的体外药效学及BALB/c小鼠体内药效学效果检测,并探讨6-MMPr抑制RSV复制的作用机制。结果:(1)培养的HAEC经鉴定后,其体外培养存活率可达93.51%,完全满足后续实验要求;(2)6344B-E6的衍生化合物RSV-A-4在HEp-2、BEAS-2B和HAEC细胞的半数抑制浓度(Half maximal inhibitory concentration,IC50)分别为2.51±0.64μM,0.41±0.19μM和207.3±4.77μM,在HEp-2和BEAS-2B细胞的半数细胞毒性浓度(Half maximal cytotoxic concentration,CC50)分别为3038.00±193.24μM和2192.67±168.20μM,而对HAEC细胞则几乎无毒性;6-MMPr在HEp-2、BEAS-2B和HAEC细胞的IC50分别为11.25±0.54μM,1.25±1.17μM和3191±6.106μM,CC50则分别为119.1±23.76μM,148.13±11.90μM和95526±10.97μM;(3)在HAEC细胞中,RSV-A-4和6-MMPr均是在RSV病毒基因组复制阶段抑制RSV的复制;(4)BALB/c小鼠体内药效学实验结果显示,RSV-A-4和6-MMPr均未能在小鼠体内显示其抗RSV感染活性。结论:(1)成功建立了可用于抗RSV药物体外评价的HAEC的培养方法;(2)RSV-A-4和6-MMPr在细胞水平均能有效抑制RSV复制,且都是在病毒基因组复制阶段抑制RSV活性;(3)RSV-A-4和6-MMPr均不能在BALB/c小鼠模型上有效抑制RSV复制。

关键词：抗病毒化合物人呼吸道合胞病毒人原代呼吸道上皮细胞构效优化药效学作用机制