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老药改造:根治性的抗疟药他非诺奎

药学学报 2022年第11期57卷 3446-3450页

作者：郭宗儒中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京100050

1研发背景研制抗疟药是个老话题,虽然现已有多种类型药物在临床应用,但对疟疾的复发和预防药物仍是发展中国家之需要,特别是治疗危害较大的间日疟原虫引起的间日疟的复发和预防,尚需更安全有效的药物。自1820年从金鸡纳(Cinchina offici... 详细信息

1研发背景研制抗疟药是个老话题,虽然现已有多种类型药物在临床应用,但对疟疾的复发和预防药物仍是发展中国家之需要,特别是治疗危害较大的间日疟原虫引起的间日疟的复发和预防,尚需更安全有效的药物。自1820年从金鸡纳(Cinchina officinalis)树皮分离出奎宁(1,quinine)作为抗疟药以来,研发出许多以喹啉为母核的合成药物,多为胺基喹啉化合物如4-胺基类的氯喹(2,chloroquine,1944年上市)和8-胺基化合物伯氨喹(3,primaquine,1946年上市)。

关键词：间日疟原虫伯氨喹金鸡纳抗疟药临床应用合成药物

抗疟药α-(二正丁氨基甲基)-2,7-二氯-9-对氯亚苄基-4-芴甲醇的晶体和分子结构

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药学学报 1997年第11期32卷 824-829页

作者：钟景星邓蓉仙王俭郑启泰焦克芳军事医学科学院微生物流行病研究所中国医学科学院药物研究所军事医学科学院药理毒理研究所

用Ｘ晶体衍射测定了氨基醇类抗疟药本芴醇（ｂｅｎｆｌｕｍｅｔｏｌＩ）的单晶结构，并与已知同类抗疟药金鸡纳生物碱进行了比较。再一次说明了氨基醇类化合物产生抗疟作用的三维空间结构特征。本芴醇的芴环平面与对氯苯基平面的二面... 详细信息

用Ｘ晶体衍射测定了氨基醇类抗疟药本芴醇（ｂｅｎｆｌｕｍｅｔｏｌＩ）的单晶结构，并与已知同类抗疟药金鸡纳生物碱进行了比较。再一次说明了氨基醇类化合物产生抗疟作用的三维空间结构特征。本芴醇的芴环平面与对氯苯基平面的二面角为５２８°。分子内ＮＯ距离为２７０９Ａ，这一距离与金鸡纳生物碱分子内脂肪氮原子与氧原子之间距离相近。侧链中ＮＣＣＯ的扭转角为４７６°。本芴醇单晶结构中存在分子内氢键，而未发现分子间氢键，这与以往认为产生抗疟作用的氨基醇类化合物存在分子间氢键而无分子内氢键不同。

关键词：抗疟药本芴醇 X晶体衍射分子结构

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抗疟药青蒿素抗心律失常的作用机制

药学学报 1999年第8期34卷 569-572页

作者：周晋杜智敏邱晓红孙建平何树庄杨宝峰哈尔滨医科大学基础医学院哈尔滨市公安医院

目的：探讨青蒿素抗心律失常的离子电流基础。方法：用全细胞膜片钳技术和双电极电压钳技术。结果：当细胞超极化到－１００ｍＶ时，青蒿素以浓度依赖方式明显抑制家兔心室肌细胞Ｉｋ１，５０μｍｏｌ·Ｌ－１青蒿素可使家兔心室肌细胞... 详细信息

目的：探讨青蒿素抗心律失常的离子电流基础。方法：用全细胞膜片钳技术和双电极电压钳技术。结果：当细胞超极化到－１００ｍＶ时，青蒿素以浓度依赖方式明显抑制家兔心室肌细胞Ｉｋ１，５０μｍｏｌ·Ｌ－１青蒿素可使家兔心室肌细胞Ｉｋ１从对照组的－２３６±０３９ｎＡ减少到－１４３±０３１ｎＡ。给予非洲蛙卵母细胞注射Ｋｉｒ２．１ｃＲＮＡ后，用不同浓度青蒿素灌注，可减低Ｋｉｒ２．１钾通道电流，此作用呈电压和浓度依赖性。青蒿素对Ｋｉｒ２．１钾通道的阻断作用呈可逆性。结论：青蒿素能有效抑制离体心肌细胞Ｉｋ１，其抗心律失常作用机理与其抑制心肌细胞Ｉｋ１及阻断Ｋｉｒ２．１通道电流有关。

关键词：青蒿素钾通道心律失常抗疟药药物疗法

抗疟药咯萘啶有关化合物的合成及抗疟活性比较

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药学学报 1993年第8期28卷 594-598页

作者：陈昌郑贤育郭惠珠中国预防医学科学院寄生虫病研究所上海200025

合成了咯萘啶(Ⅰ)的有关化合物Ⅱ～Ⅴ,以探讨抗疟药咯萘啶化学结构中母环1位上氮杂原子及吡咯烷基Mannich碱侧链的存在,对该化合物抗疟作用的关系。经对有抗药性的疟原虫体内试验,合成的有关化合物Ⅱ～Ⅴ以及抗疟药氯喹和阿的平等的抗... 详细信息

合成了咯萘啶(Ⅰ)的有关化合物Ⅱ～Ⅴ,以探讨抗疟药咯萘啶化学结构中母环1位上氮杂原子及吡咯烷基Mannich碱侧链的存在,对该化合物抗疟作用的关系。经对有抗药性的疟原虫体内试验,合成的有关化合物Ⅱ～Ⅴ以及抗疟药氯喹和阿的平等的抗疟作用,均不如咯萘啶。提示上述氮杂原子及Mannich碱铡链的存在,对咯萘啶的抗疟作用,起着重要的和不可缺少的作用。

关键词：咯萘啶 1-去氮咯萘啶氮吖啉抗疟药

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抗疟药本芴醇的合成新路线

药学学报 2000年第1期35卷 22-25页

作者：邓蓉仙钟景星赵德昌王俭军事医学科学院微生物流行病研究所北京100071

目的：设计了抗疟药本芴醇（Ｉ）的５步合成新路线。方法：该合成路线是以工业芴（ＩＩ）为原料，经氯化制得２，７二氯芴（ＩＩＩ），ＩＩＩ经氯乙酰化得到２，７二氯４氯乙酰芴（ＩＶ），ＩＶ再经环氧化反应，依次与二正... 详细信息

目的：设计了抗疟药本芴醇（Ｉ）的５步合成新路线。方法：该合成路线是以工业芴（ＩＩ）为原料，经氯化制得２，７二氯芴（ＩＩＩ），ＩＩＩ经氯乙酰化得到２，７二氯４氯乙酰芴（ＩＶ），ＩＶ再经环氧化反应，依次与二正丁胺和对氯苯甲醛缩合制得Ｉ。结果：本文用化学方法及光谱分析证明，ＩＩＩ进行酰化反应时，乙酰基和氯乙酰基主要进入芴环的４位，从而确立了本路线的可信性。结论：用新路线合成的Ｉ与老路线合成的本芴醇相比，二者的理化性质完全一致，生物效价也一致。

关键词：本芴醇乙酰化反应氯乙酰化反应抗疟药

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抗疟药本芴醇的合成新工艺

中国新药杂志 2012年第24期21卷 2944-2947页

作者：武光亮代英杰康从民资炎青岛科技大学化工学院青岛266042 江苏启创化工有限公司盐城224555

目的:设计抗疟药本芴醇的合成新工艺。方法:以工业芴为原料,在二氧化锰存在下,用冰醋酸作溶剂,通氯化氢气体法制得2,7-二氯芴;以无水三氯化铝为催化剂,在二氯甲烷中用氯乙酰氯进行酰化反应得到2,7-二氯-4-氯乙酰芴;再将还原、胺基化和... 详细信息

目的:设计抗疟药本芴醇的合成新工艺。方法:以工业芴为原料,在二氧化锰存在下,用冰醋酸作溶剂,通氯化氢气体法制得2,7-二氯芴;以无水三氯化铝为催化剂,在二氯甲烷中用氯乙酰氯进行酰化反应得到2,7-二氯-4-氯乙酰芴;再将还原、胺基化和缩合反应通过"一锅法"完成,制得本芴醇。结果与结论:该工艺路线的本芴醇总收率以芴计达40%以上,且后处理步骤较少,操作简单,中间过程容易控制,具有较大的实用价值。该工艺路线与原路线相比更适用于工业化生产。

关键词：抗疟药本芴醇新合成工艺一锅法

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4-氨基喹啉类抗疟药在抗病毒感染中的应用

热带医学杂志 2022年第4期22卷 593-597页

作者：张培艺夏惠陶志勇蚌埠医学院基础医学院安徽省感染与免疫重点实验室安徽蚌埠233000

多项体外实验和临床研究表明,经典的喹啉类抗疟药如奎宁、氯喹、羟氯喹、甲氟喹等,除了抗疟原虫的作用外,还具有较广的抗病毒活性,对流感病毒、肝炎病毒、黄热病毒、艾滋病病毒以及冠状病毒感染有一定的作用。本文简述了4-氨基喹啉类抗... 详细信息

多项体外实验和临床研究表明,经典的喹啉类抗疟药如奎宁、氯喹、羟氯喹、甲氟喹等,除了抗疟原虫的作用外,还具有较广的抗病毒活性,对流感病毒、肝炎病毒、黄热病毒、艾滋病病毒以及冠状病毒感染有一定的作用。本文简述了4-氨基喹啉类抗疟药抗病毒作用的研究现状和临床应用,以期为深入研究和利用抗疟药物抗病毒提供参考。

关键词： 4-氨基喹啉抗疟药抗病毒

7种抗疟药抑制疟色素形成及其体外、体内抗日本血吸虫作用的比较观察

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中国寄生虫学与寄生虫病杂志 2013年第3期31卷 161-169页

作者：薛剑姜斌刘丛珊孙军肖树华中国疾病预防控制中心寄生虫病预防控制所，卫生部寄生虫病原与媒介生物学重点实验室世界卫生组织疟疾、血吸虫病和丝虫病合作中心上海200025 同济大学传染病与疫苗研究所同济大学医学院上海200092

目的比较、观察7种抗疟药抑制疟色素(hemozoin)的形成,与其体外和体内抗血吸虫的作用。方法抑制疟色素形成是通过观察25μmol/L磷酸氯喹、盐酸奎宁、奎尼丁、盐酸甲氟喹、磷酸咯萘啶和苯芴醇,以及100μmol/L蒿甲醚在pH 4.0～5.0的乙酸钠... 详细信息

目的比较、观察7种抗疟药抑制疟色素(hemozoin)的形成,与其体外和体内抗血吸虫的作用。方法抑制疟色素形成是通过观察25μmol/L磷酸氯喹、盐酸奎宁、奎尼丁、盐酸甲氟喹、磷酸咯萘啶和苯芴醇,以及100μmol/L蒿甲醚在pH 4.0～5.0的乙酸钠-高铁血红素(hematin)溶液中对β-hematin形成的抑制作用。用含10%小牛血清的RPMI1640培养基培养日本血吸虫成虫,测定上述7种抗疟药的半数和95%致死浓度(LC50和LC95)。观察奎宁、氯喹和咯萘啶伍用氯化血红素对体外培养血吸虫的致死作用,以及7种抗疟药口服或腹腔注射对感染日本血吸虫成虫小鼠的疗效。结果25μmol/L咯萘啶对pH 4.4～5.0的乙酸钠溶液中的hematin具有明显抑制β-hematin形成的作用,抑制率为81.3%～97.0%。在pH为4.6的乙酸钠-hematin溶液中,25μmol/L甲氟喹、氯喹或奎宁对β-hematin形成的抑制率分别为79.7%、72.8%和65.8%;在pH为4.8～5.0的乙酸钠-hematin溶液中,上述3种药物明显抑制β-hematin的形成,抑制率分别为83.1%～90.6%、41.9%～49.0%和53.2%～62.0%。25μmol/L本芴醇在pH为4.6、4.8和5.0的乙酸钠-hematin溶液中分别有74.3%和40.4%～40.5%的β-hematin形成抑制率。在相同浓度下,奎尼丁在pH为4.8和5.0的乙酸钠-hematin溶液中对β-hematin形成的抑制率分别为53.4%和50.9%,而100μmol/L蒿甲醚对pH 4.4～4.8的乙酸钠-hematin溶液中的β-hematin形成仅有轻度抑制作用,抑制率为16.6%～25.0%。甲氟喹、咯萘啶、奎宁和奎尼丁对体外培养血吸虫的LC50和LC95分别为4.93和6.123μg/ml,37.278和75.703μg/ml,93.688和134.578μg/ml,101.534和129.957μg/ml;而血吸虫在含100或120μg/ml氯喹、本芴醇和蒿甲醚的培养液中培养3 d,无或仅少数虫体死亡。用对血吸虫无效的奎宁50μmol/L(20μg/ml)和氯喹50μmol/L(26μg/ml)与氯化血红素153.4μmol/L(100μg/ml)伍用培养血吸虫,前者在培养的1～3 d内全部虫体死亡,而氯喹与氯化血红素伍用组仅18.8%(3/16)的虫体死亡。相反,对血吸虫具有杀灭作用的咯萘啶50μmol/L(46μg/ml)与氯化血红素153.4μmol/L(100μg/ml)伍用示拮抗作用,无虫体死亡。感染血吸虫成虫的小鼠每天口服氯喹、咯萘啶和本芴醇400 mg/kg,连服3 d,或前两者每天腹腔注射100 mg/kg,连续2～3 d,均无效。顿服蒿甲醚、奎宁和奎尼丁400 mg/kg或甲氟喹200 mg/kg均有明显疗效,减虫率为61.1%～98.1%。结论7种抗疟药抑制疟色素形成的作用与体外和体内抗血吸虫作用无明确的相关性。奎宁与氯化血红素伍用可明显增强其体外抗血吸虫的作用,而咯萘啶与氯化血红素伍用则示拮抗作用。

关键词：日本血吸虫抗血吸虫作用抗疟药疟色素氯化血红素体外试验体内试验

《抗疟药使用规范》(WS/T485-2016)的追踪评价

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中国卫生标准管理 2022年第13期13卷 6-10页

作者：吕晓凤许娴李卫东姜静静姚立农阮卫张轩郑彬安徽省疾病预防控制中心地方病与寄生虫病防治科安徽合肥230601 浙江省疾病预防控制中心传染病预防控制所浙江杭州310051 中国疾病预防控制中心寄生虫病预防控制所科技业务处上海200025

目的掌握安徽省、浙江省卫生机构专业人员对《抗疟药使用规范》(WS/T485—2016)的知晓、使用情况及适用性,分析评价规范应用过程中存在的问题,为今后标准的修订工作提供依据和建议。方法2020年11月对安徽省、浙江省两省省市县乡镇共15... 详细信息

目的掌握安徽省、浙江省卫生机构专业人员对《抗疟药使用规范》(WS/T485—2016)的知晓、使用情况及适用性,分析评价规范应用过程中存在的问题,为今后标准的修订工作提供依据和建议。方法2020年11月对安徽省、浙江省两省省市县乡镇共15家卫生防治机构工作人员进行问卷调查,收集标准知晓、执行情况等相关信息。结果共收回304份调查问卷,有效问卷257份,问卷有效率84.54%。规范的总知晓率为73.15%,主要通过业务培训知晓,占83.51%。从事疟疾相关工作的知晓率高于非从事疟疾相关工作的人员,不同性别、年龄、单位类别、职称、学历和专业的调查对象对规范的知晓率差异无统计学意义(P>0.05),不同单位性质和从事疟疾相关工作的调查对象之间对规范知晓率差异有统计学意义(P抗疟药使用规范》,有186名了解抗疟药,49.03%的调查对象认为该规范适用,仅有8名认为该规范需要修订。结论各级疾控、医疗机构工作人员对规范的知晓程度和使用率不够理想,且被动知晓规范的情况较为突出,应加强对各级卫生机构规范的宣贯,提高认识并加强规范的学习和使用,提升他们对抗疟药使用的规范性。

关键词：抗疟药使用规范追踪评价知晓率卫生机构人员使用率