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基于蛋白质结构的疫苗理性设计

病毒学报 2024年第3期40卷 618-630页

作者：李子晨李智华王佑春李倩倩中国医学科学院北京协和医学院医学生物学研究所昆明650118

随着人们对病毒抗原结构的深入认识,基于蛋白质结构的抗原设计已经成为新型疫苗研发的重要手段。本文总结了以结构生物学为基础的结构疫苗学近年来的发展进程及研究方向,重点介绍了基于氨基酸位点突变的结构疫苗学设计方法,包括二硫键... 详细信息

随着人们对病毒抗原结构的深入认识,基于蛋白质结构的抗原设计已经成为新型疫苗研发的重要手段。本文总结了以结构生物学为基础的结构疫苗学近年来的发展进程及研究方向,重点介绍了基于氨基酸位点突变的结构疫苗学设计方法,包括二硫键取代、脯氨酸取代、空腔疏水取代等,并讨论这些方法在人类免疫缺陷病毒、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒、新冠病毒、流感病毒及人乳头瘤病毒等病毒疫苗研发中的具体应用。

关键词：疫苗结构疫苗学抗原设计

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人偏肺病毒融合蛋白疫苗研究进展

中华微生物学和免疫学杂志 2024年第7期44卷 608-613页

作者：王怡丹李智华毕研伟李倩倩中国医学科学院医学生物学研究所病原体感染防控教育部重点实验室(北京协和医学院)昆明650031 云南大学生命科学学院昆明650091

人偏肺病毒是一种常见的呼吸道病毒,属肺炎病毒科偏肺病毒属,2001年首次发现于荷兰,全球广泛分布,能够反复感染婴幼儿、老年人及免疫功能低下者,并引起急性呼吸道感染。目前,尚无有效的预防性疫苗批准上市。本文主要概述人偏肺病毒的病... 详细信息

人偏肺病毒是一种常见的呼吸道病毒,属肺炎病毒科偏肺病毒属,2001年首次发现于荷兰,全球广泛分布,能够反复感染婴幼儿、老年人及免疫功能低下者,并引起急性呼吸道感染。目前,尚无有效的预防性疫苗批准上市。本文主要概述人偏肺病毒的病毒学和流行病学特征,介绍其潜在疫苗关键免疫原融合蛋白的结构和抗原位点,以及基于融合蛋白设计的亚单位疫苗、减毒活疫苗和核酸疫苗研究的最新进展。

关键词：人偏肺病毒疫苗融合蛋白抗原设计

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核糖核酸疫苗与免疫应答

生命的化学 2024年第9期44卷 1767-1778页

作者：卓泽文孟飞龙中国科学院分子细胞科学卓越创新中心上海生物化学与细胞生物学研究所核糖核酸功能与应用重点实验室上海 200031

核糖核酸(RNA)疫苗技术历经多年发展，在新型冠状病毒感染疫情期间得到飞跃式的发展。针对新型冠状病毒的RNA疫苗产品陆续获批上市或纳入紧急使用。近年来，免疫学家对RNA疫苗诱导机体免疫应答的机制展开了系统研究。本文将简介RNA疫苗... 详细信息

核糖核酸(RNA)疫苗技术历经多年发展，在新型冠状病毒感染疫情期间得到飞跃式的发展。针对新型冠状病毒的RNA疫苗产品陆续获批上市或纳入紧急使用。近年来，免疫学家对RNA疫苗诱导机体免疫应答的机制展开了系统研究。本文将简介RNA疫苗的临床应用，总结RNA疫苗的抗原设计、固有免疫与适应性免疫应答、不良反应的免疫机理等，并对RNA疫苗技术尚待解决的问题进行展望。

关键词： RNA疫苗抗原设计抗体免疫应答多系统炎症综合征

利用马赛克策略设计靶向神经氨酸酶抗原的广谱流感疫苗

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病毒学报 2022年第3期38卷 543-553页

作者：李瑞婷李敏超李彦君舒跃龙孙彩军中山大学公共卫生学院(深圳) 广州510006 中山大学热带病防治研究教育部重点实验室广州510030

季节性流感病毒仍对全球公共卫生安全构成巨大威胁,对老人、儿童以及免疫功能低下人群的危害尤其严重。疫苗接种是目前应对季节性流感疫情重要手段,然而由于抗原转换和抗原漂移,常出现疫苗株与实际病毒流行株的不匹配现象,因此迫切需要... 详细信息

季节性流感病毒仍对全球公共卫生安全构成巨大威胁,对老人、儿童以及免疫功能低下人群的危害尤其严重。疫苗接种是目前应对季节性流感疫情重要手段,然而由于抗原转换和抗原漂移,常出现疫苗株与实际病毒流行株的不匹配现象,因此迫切需要开发一种安全高效的广谱流感疫苗来对抗季节性流感病毒和潜在的流感大流行。抗原设计是研发新型疫苗的关键前提,我们利用马赛克(mosaic)遗传算法设计研发了一种具有广谱抗原表位覆盖率的靶向流感病毒神经氨酸酶(Neuraminidase,NA)的新型抗原(Mosaic-NA)。该抗原在最大程度上涵盖了所有已报道甲型流感病毒的NA1蛋白与NA2蛋白序列中的细胞毒性T淋巴细胞(Cytotoxic T lymphocyte,CTL)抗原表位,并保留了天然蛋白空间构象。因此,这种新型抗原预期可有效诱导出靶向保守表位的CTL反应和抗体反应,从而为研发通用流感疫苗提供新思路和理论基础。

关键词：流感病毒广谱疫苗抗原设计神经氨酸酶(NA) 马赛克策略

广谱性抗体的制备及其在食品安全快速检测中的应用进展

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食品与发酵工业 2022年第22期48卷 311-318页

作者：张开惠刘源崔艳吴昊芬徐永俊马子煜季艳伟西北农林科技大学食品科学与工程学院陕西杨凌712100

“民以食为天,食以安为先”,在追求效益的时代背景下,危害物的高通量高效率检测成为食品安全快速检测领域发展的新趋势。基于广谱性抗体的免疫检测法凭借其检测通量高、检测时间短、样品消耗少、总成本低等优点为多危害物同时快速检测... 详细信息

“民以食为天,食以安为先”,在追求效益的时代背景下,危害物的高通量高效率检测成为食品安全快速检测领域发展的新趋势。基于广谱性抗体的免疫检测法凭借其检测通量高、检测时间短、样品消耗少、总成本低等优点为多危害物同时快速检测提供了一种新思路。该文指出了广谱性抗体的3种主要制备方法及优缺点,分析了提高广谱性抗体广谱性及亲和力的常用策略,并对其在毒素类、农兽药类残留及其他常见食品危害物检测中的应用现状进行综述。该文对广谱性抗体目前存在的制备盲目性和检测灵敏性较差两大主要限制因素进行总结分析,并展望了广谱性抗体在食品安全领域的发展趋势。

关键词：食品安全广谱性抗体高通量快速检测抗原设计

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计算机模拟辅助氯霉素人工抗原的设计与合成

计算机模拟辅助氯霉素人工抗原的设计与合成

作者：陈婷婷南昌大学

学位级别：硕士

食品中的各种小分子污染物越来越受到世界的关注,为了保证人类健康,加强对各类食品中污染物及非法添加物质的管理,发展高效、快速、灵敏的免疫学分析方法,在食品安全快速筛查领域具有重要的意义。随着各国对氯霉素的禁用,氯霉素被美国... 详细信息

食品中的各种小分子污染物越来越受到世界的关注,为了保证人类健康,加强对各类食品中污染物及非法添加物质的管理,发展高效、快速、灵敏的免疫学分析方法,在食品安全快速筛查领域具有重要的意义。随着各国对氯霉素的禁用,氯霉素被美国、欧盟、中国等列为常规检测项目,而且检测限随着检测技术的发展不断的提高。氯霉素ELISA检测试剂盒作为氯霉素检测筛查的重要手段,其灵敏度也要不断提高。而其中改进氯霉素检测抗体的质量是提高整个ELISA最基础最关键的步骤。本研究采用计算机模拟辅助技术,对氯霉素及其类似物进行化学信息学分析,并合成设计的氯霉素半抗原及其类似物,通过小鼠免疫获得其免疫活性。抗体效价的负对数为因变量,其余结构信息参数为因变量,建立氯霉素半抗原分子结构活性预测方程。本实验设计了6个系列的半抗原,并参照氯霉素合成路线及蛋白质连接方法合成。经紫外吸收光谱,荧光发射光谱,园二色谱及电泳验证,确定半抗原与蛋白已经偶联。通过SWISSMODEL同源建模得到牛血清白蛋白BSA分子结构模型,并对其中赖氨酸残基的溶剂可及率进行计算,BSA分子表面仅有27个赖氨酸残基的溶剂可及率大于30%,因此BSA人工抗原的最大表面半抗原密度为27。并对半抗原上特征基团的大小,带电性,连接臂的长度,位置,结构对其免疫效果的影响进行分析。其中Hapten01系列由于采用重氮化法,合成抗原不均一,含有多种副产物,影响其免疫效果。Hapten01系列及Hapten02系列中取代基团小的半抗原交叉反应率低,Hapten03系列、Hapten04系列及Hapten05系列中,连接臂的长度变化,免疫效果未发生明显变化,而结构发生变化是,免疫效果变化明显。结果表明,特征基团带电性强可增强半抗原刺激机体免疫的效果;半抗原特征基团小,所产生的抗体特异性强,半抗原特征基团大,所产生的抗体广谱性强。连接臂长度对免疫效果无影响,具有苯环结构的连接臂能更好的刺激机体产生免疫。本研究通过相关性分析降低变量个数,将互相有相关性的变量删除,并进行逐步回归进一步选择变量,得分子相似度、疏水性常数及摩尔吸光率,再采用多元线性回归建立起氯霉素半抗原分子的结构与其活性之间的关系。并得到线性回归方程PIC50=-1.203-0.147 LogP-0.179 Refractivity-0.627 AtomPairTanimoto。采用留一法交叉验证得到PIC50的预测值与实际之间的相关系数R2=0.5147。因此,影响氯霉素分子半抗原免疫效果的主要因素有设计的半抗原与氯霉素分子之间的相似度,半抗原分析的疏水性常数以及半抗原分子的摩尔吸光率。

关键词：分子模拟氯霉素抗原设计

HIV-1 gp140蛋白疫苗的设计及其免疫原性研究

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中华微生物学和免疫学杂志 2016年第3期36卷 224-229页

作者：宋伟刘建东葛向阳任莉邵一鸣郝彦玲潍坊医学院医学检验学系纳米医学技术研究所临床检验诊断学山东省“十二五”高校重点实验室潍坊医学院附属医院检验科 261053 中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心北京102206

目的设计HIV-1 gp140蛋白疫苗并进行免疫原性初步研究.方法构建包含不同信号肽的gp140蛋白表达克隆,对表达效率和信号肽切割效率进行比较筛选,同时对不同长度C末端的gp140进行比较,最终获得优化的HIV-1 gp140免疫原.采用不同的免疫方... 详细信息

目的设计HIV-1 gp140蛋白疫苗并进行免疫原性初步研究.方法构建包含不同信号肽的gp140蛋白表达克隆,对表达效率和信号肽切割效率进行比较筛选,同时对不同长度C末端的gp140进行比较,最终获得优化的HIV-1 gp140免疫原.采用不同的免疫方式免疫豚鼠,通过特异性结合抗体检测和中和抗体检测进行免疫效果评价.结果设计的信号肽具有较好的分泌、切割效率,重组HIV-1 gp140抗原获得良好的表达.重组蛋白疫苗单独免疫就能诱导很强的结合抗体和中和抗体反应,反应强度高于重组DNA疫苗以及痘苗病毒载体疫苗的联合免疫.不同C末端长度的gp140蛋白免疫效果没有显著的差异,但长C末端的gp140蛋白免疫效果稍好.结论优化设计了HIV-1 gp140蛋白疫苗,设计的重组疫苗获得较好的免疫效果.

关键词： HIV-1gp140 抗原设计免疫评价

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HIV-1 Env三聚体抗原改造研究进展

生物工程学报 2020年第1期36卷 25-32页

作者：沈鸿霖张芝晴李少伟顾颖厦门大学生命科学学院国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心福建厦门361102 厦门大学公共卫生学院分子疫苗学与分子诊断学国家重点实验室福建厦门361102

HIV-1疫苗研发是当前艾滋病研究的一大热点,其病毒表面包膜糖蛋白Env三聚体介导病毒与细胞融合,是HIV-1疫苗研究的重要靶点。因此,设计并在体外表达类天然Env三聚体对HIV-1疫苗的研发具有重要的意义。近年来,Env三聚体研究取得了显著的... 详细信息

HIV-1疫苗研发是当前艾滋病研究的一大热点,其病毒表面包膜糖蛋白Env三聚体介导病毒与细胞融合,是HIV-1疫苗研究的重要靶点。因此,设计并在体外表达类天然Env三聚体对HIV-1疫苗的研发具有重要的意义。近年来,Env三聚体研究取得了显著的进展。SOSIP、NFL2P、UFO等抗原改造方法实现了类天然Env三聚体的体外表达,逐步解决了改造抗原产量低、结构不稳定等问题,且表达的Env三聚体抗原能在动物免疫中诱导机体产生较高的中和抗体水平。Env三聚体改造方法促进了HIV-1疫苗的研究。文中综述了SOSIP、NFL2P、UFO三种HIV-1 Env三聚体抗原改造方法,对比各个改造方法优缺点,并结合自身工作提出相关建议,为后续HIV-1抗原的相关设计提供指导。

关键词：人类免疫缺陷病毒I型 Env三聚体抗原设计中和抗体

人类免疫缺陷病毒1型包膜蛋白gp140三聚体免疫原改造优化及其抗体筛选

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人类免疫缺陷病毒1型包膜蛋白gp140三聚体免疫原改造优化及其抗体...

作者：沈鸿霖厦门大学

学位级别：硕士

艾滋病(Acquired Immune Deficiency Syndrome,AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus,HIV)感染引起的获得性免疫缺陷综合征。据世界卫生组织WHO数据结果显示,从HIV传染病被发现到现在,其感染者已经超过了7千万人,截... 详细信息

艾滋病(Acquired Immune Deficiency Syndrome,AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus,HIV)感染引起的获得性免疫缺陷综合征。据世界卫生组织WHO数据结果显示,从HIV传染病被发现到现在,其感染者已经超过了7千万人,截止2017年底,全球仍有3690万人携带艾滋病病毒,死亡人数超94万人.截止2017年6月,我国仍有HIV感染者718270人,其中死亡221628人。虽然目前高效的抗逆转录病毒治疗(Highly Active AntiretroViral Therapy,HAART)在HIV病毒控制方面表现突出,可以抑制病毒复制,使得病人的生命得以延长并正常生活,但抗逆转录病毒治疗(ART)的需要是终生的,在经济上可能难以维持。因此,HHIV疫苗的研发对攻克艾滋病至关重要。HIV-1病毒粒子表面的包膜糖蛋白(Envelope glycoprotein,Env)Env三聚体能够和受体结合介导病毒与宿主细胞进行膜融合,是抗体识别的唯一靶标,因而成为HIV疫苗研发的重要靶点。SOSIP,NFL2P等类天然Env三聚体改造方案的报道使得类天然Env三聚体在体外高效表达成为了可能,并且该三聚体抗原能在动物实验中激起较高的血清中和滴度。这些研究均为HIV疫苗研发提供了指导意义和新希望。本研究以Expi293F悬浮细胞为表达载体,通过SOSIP和NFL2P等设计方案得到BG505、JR-FL以及NL4-3三个型别的三聚体蛋白表达质粒,扩大了抗原库,为抗体筛选和抗原设计奠定了基础。通过引入并适当延长His-tag标签简化了蛋白纯化的条件并提高了蛋白的纯化效率和纯度,目前蛋白的产量保持在10mg/L左右。间接性ELISA反应验证了表达的三聚体蛋白与广谱中和抗体有较好的亲和能力,且在电镜下能看到其三聚体形态。以三聚体蛋白作为免疫原进行动物免疫,能在动物体内激起较高的血清中和滴度,说明该三聚体抗原具有良好的生物学活性和免疫原性,并保留了天然Env三聚体上面的中和表位。采用多型别gp140三聚体蛋白进行低剂量序贯免疫和混合免疫,筛选到三株具有交叉中和能力的抗体,表明多型别的Env三聚体蛋白低剂量免疫反复刺激动物免疫系统的免疫方式更有利于诱导产生广谱中和抗体,为HIV疫苗设计中抗原改造和抗体筛选方面奠定基础并提供一定的指导意义。

关键词： gp140三聚体抗原设计抗体筛选