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抗体依赖细胞介导的细胞毒性抗肿瘤研究进展

中国实验血液学杂志 2010年第5期18卷 1370-1375页

作者：屈钰华黎阳中山大学孙逸仙纪念医院儿科广东广州510120

近年来,随着单克隆抗体临床应用的逐渐增加,抗体依赖细胞介导的细胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)的抗肿瘤效果日益受到重视。自然杀伤细胞(NK细胞)是介导ADCC特异性抗肿瘤最主要的效应细胞,而吞噬细胞、T... 详细信息

近年来,随着单克隆抗体临床应用的逐渐增加,抗体依赖细胞介导的细胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)的抗肿瘤效果日益受到重视。自然杀伤细胞(NK细胞)是介导ADCC特异性抗肿瘤最主要的效应细胞,而吞噬细胞、T细胞及粒细胞对ADCC抗肿瘤效应也有一定作用。ADCC被证明是单克隆抗体临床治疗肿瘤的重要机制和手段,IgG型抗体首先通过抗原结合部位与靶细胞(肿瘤细胞)结合,再由效应细胞上的FcγR识别其Fc段,介导ADCC。已投入临床应用的单克隆抗体有:利妥昔单克隆抗体及新型的抗CD20单克隆抗体、曲妥珠单克隆抗体、西妥昔单克隆抗体、依决洛单克隆抗体、尼妥珠单克隆抗体及吉妥单克隆抗体,这些单克隆抗体均具有ADCC抗肿瘤作用。单克隆抗体介导的ADCC抗肿瘤疗效受多方面因素影响,包括:IgGFc受体的基因多态、肿瘤细胞抗原、血清抗体水平、细胞因子及药物等。FcγRIIIa-158V/V基因型和FcγRIIa-131H/H基因型比其他基因型的外周血单个核细胞的ADCC作用更强。提高肿瘤抗原水平,降低血清抗体水平或增加某些细胞因子(如IL-2,IL-21,IL-15等)均可提高单克隆抗体的ADCC作用,而避免使用某些药物(如地塞米松、肿瘤坏死因子拮抗剂)或适当使用昂丹司琼和氯马斯汀也可增强单克隆抗体的ADCC抗肿瘤作用。总之,ADCC抗肿瘤的临床应用十分重要,但效果会受多方面因素的影响。本文就ADCC杀伤机理、临床常用的和已投入临床使用的具有ADCC抗肿瘤效应的单克隆抗体,影响ADCC抗肿瘤效率的因素及其他细胞ADCC的抗肿瘤作用进行了综述。

关键词：抗体依赖细胞介导的细胞毒性肿瘤单克隆抗体免疫治疗

体外研究抗CD20单克隆抗体对骨髓瘤细胞的细胞毒性作用

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中国病理生理杂志 2004年第8期20卷 1459-1463页

作者：周振海李娟陈运贤罗绍凯李小银洪文德中山大学附属第一医院血液内科广东广州510080

目的 :体外探讨上调多发性骨髓瘤 (MM)细胞表面CD2 0抗原表达后 ,抗CD2 0单克隆抗体美罗华对骨髓瘤细胞的细胞毒性作用。方法 :将浓度为 (0 - 80 0 )× 10 3 U/L的重组人干扰素γ(hrγ -IFN) ,分别与 10例初治(初治组 )和 10例复发难治 ... 详细信息

目的 :体外探讨上调多发性骨髓瘤 (MM)细胞表面CD2 0抗原表达后 ,抗CD2 0单克隆抗体美罗华对骨髓瘤细胞的细胞毒性作用。方法 :将浓度为 (0 - 80 0 )× 10 3 U/L的重组人干扰素γ(hrγ -IFN) ,分别与 10例初治(初治组 )和 10例复发难治 (难治组 )的MM患者瘤细胞共同培养 ,流式细胞仪测定培养前后瘤细胞表面CD2 0的表达 ;应用MTT比色法分析不同浓度美罗华对CD2 0抗原表达上调后瘤细胞的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用 (AD CC)和补体依赖性细胞毒作用 (CDC)。结果 :hrγ -IFN浓度分别≥ 5× 10 4U/L或≥ 1× 10 5U/L ,可明显增加初治组或难治组瘤细胞表面CD2 0的表达 ,在用 8× 10 5U/Lhrγ -IFN上调瘤细胞表面CD2 0抗原的表达后 ,12mg/L和 16mg/L的美罗华分别能显著介导初治组和难治组效应细胞对MM瘤细胞的ADCC和激活CDC。结论 :体外hrγ -IFN上调MM瘤细胞表面CD2 0的表达后、抗CD2

关键词：多发性骨髓瘤抗原,CD20 抗体,CD20 干扰素γ,重组抗体依赖细胞介导的细胞毒性

重组抗TNF-α单克隆抗体ADCC生物学活性检测方法的建立

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中国生物制品学杂志 2017年第3期30卷 293-297页

作者：吕丽娟陈保汉周冬梅徐军孙文正杨彬广东东阳光药业有限公司广东东莞523867 湖北广济药业股份有限公司湖北武穴435400

目的建立抗TNF-α单克隆抗体抗体依赖细胞介导的细胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)生物学活性检测方法。方法以健康人外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMC)作为效应细胞,自主构建膜表面表达TNF-α(membrane-expressed form of TNF-α,m TNF-α)CHO细胞作为靶细胞,通过系列不同浓度的重组抗TNF-α单克隆抗体原研药(m Ab-O)和候选药(m Ab-S)进行ADCC检测,采用四参数拟合计算二者的半数抑制浓度(IC_(50))及m Ab-S的相对活性,并在优化实验条件的基础上进行专属性、精密度验证。结果重组抗TNF-α单克隆抗体的浓度与细胞毒性存在量效关系,符合四参数方程式,曲线在半对数坐标上呈典型S型,R2>0.99。方法经优化确定相同个体来源PBMC作为效应细胞,靶细胞数目4×10~4个/孔,效靶比25∶1,抗体靶细胞孵育时间1 h,诱导时间4 h。该方法具有良好的专属性,对于相同个体来源的PBMC,m Ab-S活性总体与m Ab-O相近(50%~200%),相对活性重复性RSD为4.64%,同一实验人员间隔3个工作日检测结果的RSD为12.50%,2名实验人员2次检测结果的RSD为8.21%,均符合方法验证的可接受标准。结论成功建立了重组抗TNF-α单克隆抗体ADCC生物学活性检测方法,该方法专属性强,精密度好,可作为重组抗TNF-α单克隆抗体与上市原研药相对ADCC生物学活性的评估方法。

关键词：肿瘤坏死因子单克隆抗体抗体依赖细胞介导的细胞毒性生物学活性

抗GPC3 C端抗体辅助杀伤肝癌细胞HepG2的活性检测及抗原表位鉴定

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生物技术通讯 2013年第1期24卷 13-18页

作者：张红飞张慧娜李军锋于虹代晓朋赵光宇郭彦王凯娟张建营周育森郑州大学公共卫生学院河南郑州450001 军事医学科学院微生物流行病研究所病原微生物生物安全国家重点实验室北京100071

目的：检测制备的7株抗磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC3）蛋白C端单克隆抗体是否具有辅助杀伤肝癌细胞的活性，并研究其识别的抗原表位。方法：用细胞增殖法检测制备的抗体是否具有抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）活性；用生物信息软件分... 详细信息

目的：检测制备的7株抗磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC3）蛋白C端单克隆抗体是否具有辅助杀伤肝癌细胞的活性，并研究其识别的抗原表位。方法：用细胞增殖法检测制备的抗体是否具有抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）活性；用生物信息软件分析GPC3蛋白C端（359～580残基）的结构及抗原特征，并据此将其分为4个截短片段，将克隆的各基因片段分别连接到原核表达载体pGEX-4T-1中，进行蛋白表达和纯化，用间接ELISA和Western印迹分析GPC3C端单克隆抗体的表位识别情况。结果与结论：制备的7株单克隆抗体对肝癌细胞HepG2均具有不同程度的辅助杀伤作用，其中5号单克隆抗体的辅助杀伤效果最好；表达并纯化了GPC3C端4个截短片段的重组蛋白；间接ELISA和Western印迹检测结果表明，7株抗体均特异性结合GPC3蛋白的473～525残基区段。

关键词：磷脂酰肌醇蛋白聚糖3 单克隆抗体肝癌细胞HepG2 抗体依赖细胞介导的细胞毒性表位识别

CD16a表达在ADCC抗肿瘤作用中的研究进展

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中国肿瘤临床与康复 2017年第9期24卷 1150-1152页

作者：曹飞龙颜登国贵州医科大学附属医院肛肠外科贵州医科大学贵阳550000

抗体依赖的细胞毒性（antibody-dependent cell mediated cytotoxicity,ADCC）作用是指具有杀伤活力的免疫细胞,通过细胞表面的FC受体和单克隆抗体结合,识别被单克隆抗体结合的靶抗原（如细菌或者肿瘤细胞）,直接杀伤靶细胞。研究发现,A... 详细信息

抗体依赖的细胞毒性（antibody-dependent cell mediated cytotoxicity,ADCC）作用是指具有杀伤活力的免疫细胞,通过细胞表面的FC受体和单克隆抗体结合,识别被单克隆抗体结合的靶抗原（如细菌或者肿瘤细胞）,直接杀伤靶细胞。研究发现,ADCC作用是单克隆抗体治疗肿瘤或其他疾病的重要机制和手段之一[1]。（1）介导ADCC作用的免疫细胞及其受体：机体发挥ADCC作用的免疫细胞主要包括单核白细胞[如自然杀伤细胞（NK细胞）、巨噬细胞和γδT细胞]与多形核细胞（中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞）[2]。其中,

关键词： CD16a 抗体依赖细胞介导的细胞毒性肿瘤免疫治疗

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紫杉醇对小鼠巨噬细胞ADCC活性的影响

河南外科学杂志 2001年第2期7卷 109-110页

作者：王岚郑宏贾卫东河南医科大学护理学院 450052 郑州少管所医院

目的研究紫杉醇对小鼠巨噬细胞ADCC活性的影响。方法按常规方法收集纯化8～12周龄BALB/C雌性小鼠腹腔巨噬细胞,用RPMI1640培养基培养,按所用药物紫杉醇不同浓度和(或)干扰素γ进行分组并设对照组。ADCC活性测定用血红蛋白酶释放法。结... 详细信息

目的研究紫杉醇对小鼠巨噬细胞ADCC活性的影响。方法按常规方法收集纯化8～12周龄BALB/C雌性小鼠腹腔巨噬细胞,用RPMI1640培养基培养,按所用药物紫杉醇不同浓度和(或)干扰素γ进行分组并设对照组。ADCC活性测定用血红蛋白酶释放法。结果一定浓度的紫杉醇能增强巨噬细胞ADCC活性,且随浓度的增大,活化作用增强。联合干扰素γ时,作用明显增强。结论紫杉醇抗肿瘤作用与活化巨噬细胞有关。

关键词：紫杉醇巨噬细胞抗体依赖细胞介导的细胞毒性

FcγRIIIa基因多态性对利妥昔单克隆抗体介导的NK细胞杀伤Raji细胞作用的影响

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中国实验血液学杂志 2010年第5期18卷 1269-1274页

作者：屈钰华黎阳吴燕峰方建培黄绍良黄燕魏菁中山大学孙逸仙纪念医院儿科广东广州510120 中山大学孙逸仙纪念医院生物治疗中心广东广州510120 中山大学孙逸仙纪念医院流式细胞仪室广东广州510120

由于FcγRIIIa的基因多态性可导致NK细胞上Fcγ受体(Fcgamma receptor,FcγR)与抗肿瘤单克隆抗体(monoclonal antibody,McAb)Fc段结合的亲和力不同,NK细胞以抗体依赖细胞介导的细胞毒性(antibody-depend-ent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)对肿瘤细胞的杀伤能力也不同。本研究通过CFSE-PI双荧光染色法检测不同FcγRIIIa基因型的NK细胞对Raji细胞的ADCC效应强度,确定不同FcγRIIIa基因型的NK细胞所介导的AD-CC效应差异。用nest-PCR测定FcγRIIIa表型,用CFSE-PI双荧光染色法染色靶细胞(Raji细胞),用流式细胞术检测NK细胞上CD3-CD56+及FcγRIIIa的表达以及Raji细胞上CD20的表达,计算细胞毒性。结果表明:FcγRIIIa-158V/V基因型的NK细胞ADCC细胞毒性指数为(69.05±2.38)%,FcγRIIIa-158V/F基因型的NK细胞ADCC细胞毒性指数为(39.63±3.86)%,与V/V基因型相比,V/F基因型的NK细胞对Raji细胞的ADCC效应明显较弱,差异具有统计学意义(t=12.950,p=0.000)。结论:FcγRIIIa基因多态性可影响利妥昔单克隆抗体介导的NK细胞对Raji细胞的体外ADCC效应,以FcγRIIIa-158V/V基因型的NK细胞ADCC效应较FcγRIIIa-158V/F基因型的NK细胞ADCC效应强。

关键词： FcγRIIIa 抗体依赖细胞介导的细胞毒性利妥昔单抗肿瘤治疗 NK细胞