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由橙皮素半合成黄酮3-O糖苷及其体外抗炎和抗人三阴性乳腺癌活性的初步研究

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由橙皮素半合成黄酮3-O糖苷及其体外抗炎和抗人三阴性乳腺癌活性...

作者：徐焕基广西医科大学

学位级别：硕士

目的:来自青天葵的2个黄酮苷Nervilifordin-F、G具有良好抗炎活性(IC为15.15、30.82μM),且基本无细胞毒性(EC>40μM),但其自然植物资源珍贵稀缺且植物中含量很低。为获得大量样品以便进行深入研究,现进行由廉价易得的橙皮素半合成其衍... 详细信息

目的:来自青天葵的2个黄酮苷Nervilifordin-F、G具有良好抗炎活性(IC为15.15、30.82μM),且基本无细胞毒性(EC>40μM),但其自然植物资源珍贵稀缺且植物中含量很低。为获得大量样品以便进行深入研究,现进行由廉价易得的橙皮素半合成其衍生物,并初步进行体外抗炎活性和抗乳腺癌活性研究,为下一步合成其衍生物和发掘黄酮类化合物其他的生物活性,寻找可能的黄酮类药物或先导化合物提供参考,促进黄酮类化合物潜在的药用价值的开发利用。方法:以廉价、易大量获得的天然二氢黄酮橙皮素为原料,通过甲氧基化、氧化、苄基保护、糖苷缩合反应、去苄基和乙酰基保护基等步骤合成黄酮及其衍生物,并经ESI-MS、HNMR、C NMR等进行结构表征。采用脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)刺激小鼠巨噬细胞RAW264.7的细胞炎症模型,测定化合物对刺激后的细胞释放炎症介质一氧化氮(NO)和炎症因子肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素-6(IL-6)的抑制作用,评价化合物的体外抗炎活性;同时用CCK8法检测化合物对细胞正常生长的影响。采用MTS法测试了化合物对人炎性三阴性乳腺癌细胞系SUM 149的生长抑制作用,初步评价其抗人炎性三阴性乳腺癌活性。结果:(1)经ESI-MS、HNMR、C NMR等确证成功合成32个黄酮类化合物(1a-1m,2a,1-18),包括15个已知化合物(1a-1d、1f、1g、1j-1l、2a、13-16)和17个未见文献报道的新黄酮(1e、1h、1i、1-12、17、18)。(2)化合物1c,1g,1i,1j,1l,1-18在无明显细胞毒活性的前提下对LPS诱导的巨噬细胞RAW264.7释放NO表现出一定程度的抑制作用,其中化合物1,7,9,17抑制活性最强,其IC值分别为46.32±1.29μM,47.23±1.05μM,35.71±1.06μM,45.88±3.60μM。其余的化合物则无明显抑制作用,在最大测试浓度(20μM)下的NO抑制率0.05)。此外,在浓度为30μM下,化合物1,7,9,17均能明显抑制LPS刺激后的RAW264.7细胞释放TNF-α、IL-6(P抗炎活性。(3)MST结果显示,化合物1b,1f,1h,1j-1m,1p,1具有一定的抗人炎性三阴性乳腺癌活性,其IC值在16.61μM以下,其中化合物1i活性最强,IC值为1.38±0.31μM。其余的化合物则无明显细胞毒活性,在最大测试浓度(20μM)下的抑制率乳腺癌的生长抑制作用。(4)3位羟基葡萄糖基化及糖基乙酰化具有促进抗炎活性作用,且葡萄糖的促进作用比半乳糖强;2,3双键,3ˊ位羟基,7位羟基适当的脂溶性修饰增强TNBC活性;而3位羟基、5位羟基、3位羟基糖基化使抗TNBC活性下降。

关键词：橙皮素黄酮合成抗炎抗乳腺癌

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新型抗乳腺癌药瑞博西尼的合成进展

海峡药学 2019年第4期31卷 47-51页

作者：洪艺君唐凤翔福建省福州大学化学学院福州350108

瑞博西尼是一种有高度特异性细胞周期依赖性激酶CDK4/6双重抑制剂,用于治疗晚期或转移性乳腺癌。本文报道了迄今为止的瑞博西尼的合成工艺路线和其关键中间体7的合成工艺路线,并进行了相应的评价,指出了改进的方向。对所有合成工艺路线... 详细信息

瑞博西尼是一种有高度特异性细胞周期依赖性激酶CDK4/6双重抑制剂,用于治疗晚期或转移性乳腺癌。本文报道了迄今为止的瑞博西尼的合成工艺路线和其关键中间体7的合成工艺路线,并进行了相应的评价,指出了改进的方向。对所有合成工艺路线的分析表明,瑞博西尼的合成主要有两种途径,均为汇聚式,分别涉及两个关键中间体的合成。

关键词：抗乳腺癌瑞博西尼合成

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玻璃苣生物碱提取工艺与抗乳腺癌药效学研究

中医药信息 2016年第3期33卷 33-36页

作者：刚宏林马跃马英南马咏哥刘相辉唐先明哈尔滨市食品药品检验检测中心黑龙江哈尔滨150525 黑龙江中医药大学黑龙江哈尔滨150040

目的:优化玻璃苣总生物碱的提取工艺,为其进一步开发提供理论基础。方法:采用正交实验法,以玻璃苣总生物碱提取率为指标优选得到最佳提取工艺。结果:提取时间、乙醇浓度、固液比及提取溶剂p H值对玻璃苣总生物碱提取率有较大的影响,p H... 详细信息

目的:优化玻璃苣总生物碱的提取工艺,为其进一步开发提供理论基础。方法:采用正交实验法,以玻璃苣总生物碱提取率为指标优选得到最佳提取工艺。结果:提取时间、乙醇浓度、固液比及提取溶剂p H值对玻璃苣总生物碱提取率有较大的影响,p H值为1.5的75%乙醇、固液比1∶20以及提取时间2 h为最佳方案,按照最佳方案提取,得到玻璃苣总生物碱提取率为0.37%。以Walker256荷瘤大鼠为模型,观察玻璃苣总生物碱对乳腺癌的抑瘤作用。结论:得到的玻璃苣总生物碱提取工艺优化参数准确可靠,有一定的实用价值。玻璃苣总生物碱具有明显的抗乳腺癌活性。

关键词：玻璃苣总生物碱提取工艺抗乳腺癌

N-异丙基哌啶酮类单羰基姜黄素类似物的设计、合成及抗乳腺癌活性评价

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中国药师 2021年第1期24卷 7-11,53页

作者：周璇楼江杭州市第一人民医院药剂科杭州310000

目的:寻找抗乳腺癌活性较好的新型小分子化合物。方法:以姜黄素为起点,通过合理的设计,将姜黄素结构中不稳定的β-二酮部分替换成更加稳定的N-异丙基哌啶酮母核,并在两侧苯环上引入不同的取代基团,设计、合成了5个新型的N-异丙基哌啶酮... 详细信息

目的:寻找抗乳腺癌活性较好的新型小分子化合物。方法:以姜黄素为起点,通过合理的设计,将姜黄素结构中不稳定的β-二酮部分替换成更加稳定的N-异丙基哌啶酮母核,并在两侧苯环上引入不同的取代基团,设计、合成了5个新型的N-异丙基哌啶酮类单羰基姜黄素类似物CN1~CN5,通过MTS法和Western Blot法评价新化合物的抗肿瘤活性,分子对接模拟预测活性化合物与信号转导与转录激活因子3(STAT3)的结合模式,并采用OSIRIS Property Explorer软件预测类似物CN1~CN5的理化特性。结果:体外MTS实验结果表明,类似物CN1~CN5对5种不同乳腺癌细胞(MCF-7、MDA-MB-231、MDA-MB-468、T47D和Bcap37)具有比姜黄素更佳的抑制活性。其中类似物CN1活性最佳,在Bcap37细胞系中表现出比临床常用抗乳腺癌化疗药物表柔比星更佳的抑制活性,且对乳腺癌细胞系T47D和MCF-7抑制效果最好,IC50值均低于10μmol·L^(-1)。Western Blot实验结果表明,类似物CN1在2.5~10μmol·L^(-1)浓度范围内可以剂量依赖性抑制乳腺癌细胞MCF-7中转录因子STAT3的磷酸化,且效果优于10μmol·L^(-1)姜黄素。分子对接模拟也显示,类似物CN1可能通过与STAT3蛋白的SH2结构域结合而影响STAT3的磷酸化。类似物CN1的理化特性符合类药五规则和Veber规则。结论:新型N-异丙基哌啶酮类单羰基姜黄素类似物是一类有前景的抗乳腺癌小分子先导物。

关键词：姜黄素抗乳腺癌 N-异丙基哌啶酮类单羰基姜黄素类似物信号转导与转录激活因子3

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天然产物增强阿霉素抗乳腺癌作用的体外筛选

西北药学杂志 2015年第2期30卷 152-155页

作者：刘雯清张璐璐刘毅清顾文文颜天华姜远英曹永兵福建中医药大学药学院福州350108 第二军医大学药学院上海200433 第二军医大学训练部上海200433 中国药科大学药学院南京210009

目的从植物天然产物中筛选具有增强阿霉素抗乳腺癌细胞增殖作用的活性化合物,并对两药联合后的体外抗肿瘤活性进行初步评价。方法采用MTT法研究15种单体化合物对人乳腺癌细胞MDA-MB-231的影响。结果小檗碱、松萝酸、鱼腥草素钠、槲皮素... 详细信息

目的从植物天然产物中筛选具有增强阿霉素抗乳腺癌细胞增殖作用的活性化合物,并对两药联合后的体外抗肿瘤活性进行初步评价。方法采用MTT法研究15种单体化合物对人乳腺癌细胞MDA-MB-231的影响。结果小檗碱、松萝酸、鱼腥草素钠、槲皮素在50μg·mL-1时对MDA-MB-231细胞的抑制率分别为72%(P抗肿瘤作用。

关键词：天然产物阿霉素抗乳腺癌联合用药药物筛选 MDA-MB-231 小檗碱

新型PARP1/2抑制剂Zj-6413抗乳腺癌活性及机制研究

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中国药理学通报 2015年第B11期31卷 247-247页

作者：周秦季鸣陈晓光中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所北京100050

聚（ADP-核糖）聚合酶1/2（PARP1/2）是两种同源蛋白修饰酶,催化底物蛋白的多聚（ADP-核糖）化（PAR）修饰,调节底物蛋白的功能.PARP1/2在细胞DNA损伤修复、细胞死亡和转录调节等活动中具有重要调控功能,尤其在肿瘤发生发展中发挥重要作... 详细信息

聚（ADP-核糖）聚合酶1/2（PARP1/2）是两种同源蛋白修饰酶,催化底物蛋白的多聚（ADP-核糖）化（PAR）修饰,调节底物蛋白的功能.PARP1/2在细胞DNA损伤修复、细胞死亡和转录调节等活动中具有重要调控功能,尤其在肿瘤发生发展中发挥重要作用.PARP1/2抑制剂能够对DNA双链断裂修复基因BRCA1/2缺陷的乳腺癌和卵巢癌发挥很强的选择性杀伤作用,此外能在多种肿瘤的放化疗中作为放化疗增敏剂.筛选得到具有明显抗肿瘤活性且较低毒性的PARP1/2抑制剂,对于敏感肿瘤治疗具有重要意义.

关键词：抗肿瘤活性抗乳腺癌抑制剂肿瘤发生发展放化疗增敏剂 DNA损伤修复选择性杀伤作用 BRCA1/2

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妥卡替尼的合成研究进展

中国医药工业杂志 2023年第11期54卷 1535-1544页

作者：鲍广龙王洪刚张乃华相阳光张贵民鲁南制药集团股份有限公司山东新时代药业有限公司国家手性制药工程技术研究中心山东临沂273400

妥卡替尼(1)是一种可口服的人类表皮生长因子受体酪氨酸激酶(HER2)抑制剂,临床上主要用于治疗HER2阳性乳腺癌。文章分别对1及其重要中间体4‑([1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶‑7‑氧基)‑3‑甲基苯胺(2)的合成方法进行了总结、概括,并对各路线进... 详细信息

妥卡替尼(1)是一种可口服的人类表皮生长因子受体酪氨酸激酶(HER2)抑制剂,临床上主要用于治疗HER2阳性乳腺癌。文章分别对1及其重要中间体4‑([1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶‑7‑氧基)‑3‑甲基苯胺(2)的合成方法进行了总结、概括,并对各路线进行了简要评述,为该药物的合成工艺研究提供有益参考。

关键词：妥卡替尼抗乳腺癌合成综述

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抗乳腺癌新药伊沙匹隆

沈阳部队医药 2009年第4期22卷 263-263页

伊沙匹隆(ixabepilone,商品名Ixempra)是一种半合成埃坡霉素(epothilone)B的衍生物。美国FDA于2007年10月批准其单用或与卡培他滨合用治疗对其他化疗药物无效的转移性或局部晚期乳腺癌。本品与微管结合,使有丝分裂停止,导致细胞死亡。... 详细信息

伊沙匹隆(ixabepilone,商品名Ixempra)是一种半合成埃坡霉素(epothilone)B的衍生物。美国FDA于2007年10月批准其单用或与卡培他滨合用治疗对其他化疗药物无效的转移性或局部晚期乳腺癌。本品与微管结合,使有丝分裂停止,导致细胞死亡。临床研究表明,此药对蒽环类和紫杉类药物耐药的晚期乳腺癌有一定疗效。常见的不良反应有感觉神经病、肌痛、口腔炎、中性粒细胞减少和血小板减少。[第一段]

关键词：抗乳腺癌局部晚期乳腺癌中性粒细胞减少新药美国FDA 感觉神经病血小板减少埃坡霉素

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九香虫多糖提取及体外抗乳腺癌研究

九香虫多糖提取及体外抗乳腺癌研究

作者：于姮梅贵州大学

学位级别：硕士

全球范围内,乳腺癌发病率与死亡率逐年上升,2020年全球癌症报告显示女性乳腺癌发生率高达24.5%,严重威胁女性健康。目前常见的乳腺癌治疗方式(如手术切除、放疗、化疗、靶向药物治疗、内分泌治疗等)在缓解病情的同时,其毒副作用经常会... 详细信息

全球范围内,乳腺癌发病率与死亡率逐年上升,2020年全球癌症报告显示女性乳腺癌发生率高达24.5%,严重威胁女性健康。目前常见的乳腺癌治疗方式(如手术切除、放疗、化疗、靶向药物治疗、内分泌治疗等)在缓解病情的同时,其毒副作用经常会给患者身体及心理健康带来不同程度的伤害,因此越来越多的学者将目光转移到低毒副作用的天然药物上来。生物多糖广泛存在于动物、植物及微生物体内,是一种具有抗肿瘤、抗氧化、提高机体免疫力等多种药理活性的天然药物。九香虫Aspongopus chinensis Dallas,1851是一种具有药食两用价值的资源昆虫;研究表明,九香虫血淋巴、甲醇提取物、水煎液、水提液、纯化蛋白等物质对乳腺癌、胃癌、肝癌等多种癌症具有显著的抑制作用,然其具体成分多不明确。因此,本研究拟对九香虫多糖(Aspongopus chinensis polysaccharides,APs)提取条件进行探索,并利用九香虫多糖开展体外抗乳腺癌活性研究以及作用机制的初步探索。具体实验方法及结果如下:1、九香虫多糖提取条件筛选为得到九香虫多糖APs并提高APs提取率,采用水提醇沉法提取,以APs提取率为考察指标,通过单因素实验和正交试验探究APs的最优提取条件。结果表明,影响APs提取率的四种因素主次顺序为:提取次数>液料比>提取时间>提取温度。APs提取的最佳条件为:液料比40 m L/g、提取温度90℃、提取时间3 h、提取次数3次,在此条件下APs提取率为5.067±0.024%。为去除APs中的游离蛋白,采用Sevage法除蛋白得到九香虫除蛋白多糖(Aspongopus chinensis protein-removed polysaccharides,APRP),通过苯酚硫酸法和Bradford法分别测定APs和APRP的总糖含量和蛋白含量,计算蛋白去除率和总糖保留率分别为:20.7371±2.0346%、93.5553±0.3179%。2、九香虫多糖体外抗乳腺癌活性研究(1)九香虫多糖APs和九香虫除蛋白多糖APRP对乳腺癌细胞增殖的影响为对APs和APRP的抗乳腺癌活性进行初步筛选,采用MTT法检测APs和APRP对小鼠乳腺癌细胞4T1和人乳腺癌细胞HCC 1937增殖的影响。结果表明APs与APRP对两种乳腺癌细胞增殖均有明显的抑制作用,但APs的作用效果明显优于APRP,因此选择用APs为实验材料用于后续研究。(2)九香虫多糖对乳腺癌细胞增殖的影响为明确APs对乳腺癌细胞增殖的影响,采用MTT法和CCK-8法检测细胞增殖率。结果显示APs能够显著抑制小鼠乳腺癌细胞4T1、人乳腺癌细胞MDA-MB-453、MCF-7增殖(P乳腺癌细胞生长的影响为明确APs对乳腺癌细胞生长的影响,通过形态学观察APs作用24、48 h后上述三种乳腺癌细胞形态的变化。结果表明APs能够引起乳腺癌细胞皱缩、细胞间隙变大、出现漂浮细胞,且随着其浓度的增加和时间的增长,细胞皱缩的程度更严重,漂浮细胞的数量增多。(4)九香虫多糖对乳腺癌细胞迁移的影响为明确APs对乳腺癌细胞迁移的影响,采用细胞划痕实验检测APs作用12、24、48 h后三种乳腺癌细胞迁移率的变化。结果显示APs能够显著抑制细胞迁移,且呈剂量依赖性。(5)九香虫多糖对乳腺癌细胞凋亡的影响为明确APs对乳腺癌细胞凋亡的影响,采用Hoechst 33258染色检测APs作用于三种乳腺癌细胞12、24 h后的细胞凋亡率。结果显示APs能够促进三种乳腺癌细胞凋亡,且随APs浓度的增加和作用时间的延长,凋亡细胞数量明显增加,相对荧光强度显著增强。(6)九香虫多糖对乳腺癌细胞周期的影响为明确APs对乳腺癌细胞周期的影响,采用流式细胞术检测APs作用于三种乳腺癌细胞24 h后,乳腺癌细胞在各细胞周期的分布。结果显示APs处理后,4T1细胞G1期细胞数量显著减少(P乳腺癌细胞的增殖,MDA-MB-453和MCF-7细胞周期阻滞于G1期,使进入S期开始DNA复制的细胞数量受到控制,导致细胞不能够继续增殖。3、九香虫多糖对乳腺癌相关通路关键基因表达的影响(1)九香虫多糖对关键基因表达的影响为明确APs对乳腺癌细胞中增殖(C-MYC)、迁移(MMP-2、MMP-9)、凋亡(Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9、Bax、Bcl-2)、周期(CDK 1、CDK 2、CDK 4、cyclin A1、cyclin B1)相关基因表达的影响,采用实时荧光定量PCR检测APs作用24 h,两

关键词：九香虫多糖提取抗乳腺癌体外