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抑郁大鼠甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶和环磷酰胺药动学及CYP450浓度和活性研究

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抑郁大鼠甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶和环磷酰胺药动学及CYP450浓度和活...

作者：段晶晶南方医科大学

学位级别：硕士

目的：长期以来,临床药理学研究强调了影响药物治疗的生物学因素,而忽略了影响药物治疗的社会心理因素。在临床实践上我们注意到,心境障碍影响着重大疾病患者药物治疗的全程和效果,但其生物学作用机制不明。据此,本课题旨在通过建立慢... 详细信息

目的：长期以来,临床药理学研究强调了影响药物治疗的生物学因素,而忽略了影响药物治疗的社会心理因素。在临床实践上我们注意到,心境障碍影响着重大疾病患者药物治疗的全程和效果,但其生物学作用机制不明。据此,本课题旨在通过建立慢性不可预见性应激抑郁大鼠模型,考察临床常见的抗肿瘤药物甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-FU）以及环磷酰胺（cyclophosphamide, CP）在抑郁模型大鼠与正常大鼠体内药动学差异,并比较抑郁模型大鼠与正常大鼠肝组织药物代谢酶CYP450总酶浓度／活性差异,研究心境障碍对MTX、5-FU和CP在大鼠体内的药动学是否有影响,探讨抑郁心境障碍引起的药物代谢和药效与正常心境状态下的差异的机制,期望发现抑郁心境障碍影响药物代谢和药物疗效的一般规律及药酶基础上的分子机制,为构建创新的社会心理药理学奠定初步的理论和实践基础,为临床药理学研究提供一个新思路,最终为指导临床合理用药服务。方法：1.建立抑郁大鼠模型成年Sprague-Dawley （SD）雌性大鼠54只,体质量180±20g,平均分成三批,分别为MTX组、5-FU组和CP组。实验前大鼠正常饲养一周后,每批大鼠随机平均分为抑郁模型组和正常对照组,抑郁模型组大鼠单笼饲养,正常对照组5只一笼群居饲养。抑郁模型组大鼠连续8周给予慢性不可预见性温和应激（chronic unpredictable mild stress, CUMS）,建立抑郁大鼠模型。正常对照组大鼠正常饲养。 2.模型确证根据抑郁症的神经生物学基础理论,分别采用敞箱实验（Open-field test）和酶联免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay, ELISA）测定抑郁模型组和正常对照组大鼠在造模前后的行为学和血浆中5-羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）浓度,确证模型建立的成功性。 3.收集血样及血药浓度测定抑郁模型建立成功后,抑郁组和对照组大鼠分别按体重尾静脉注射给予MTX （2mg-kg-1）、5-FU （30mg·kg-1）以及CP（10mg·kg-1）,在给药后不同的时间点眼内侧静脉丛采血,离心,收集血浆样品,-20℃保存待测。MTX、5-FU和CP采血时间点分别为0.083、0.5、1、2、4、8、12h;0.05、0.083、0.167、0.25、0.5、1、2、4、6h和0.083、0.167、0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、12h。 4.血药浓度测定分别采用荧光偏振免疫法（FPIA）、高效液相色谱法（HPLC）和高效液相色谱质谱联用法（HPLC-MS/MS）测定血浆中MTX、5-FU和CP的浓度。采用DAS （Drug and Statistics）2.1版本药动学软件,按二室模型进行血药浓度数据分析,计算相关药动学参数。 HPLC法测定5-FU血浆浓度的色谱条件：色谱柱Hypersil ODS-C18（4.0×250mm,5μm）;流动相（0.01M醋酸水溶液：乙腈=99：1,V：V）;流速（1ml·min-1）;紫外检测波长270nm;柱温（25℃）。 HPLC-MS/MS法测定CP血浆浓度的色谱条件：色谱柱Agilent ZORBAX SB-C18（2.1mm×150mm,5μm）;流动相（甲醇：0.1mo1·1-1甲酸铵缓冲液=95：5,V：V）;流速（0.4m1·min-1）;柱温（40℃）。质谱条件：电喷雾电离源（ESI）,正离子化,毛细管电压4000V,喷雾气压力45PSI,干燥气体流速10L·min-1干燥气体温度350℃,扫描方式为选择性离子监测,CP m／z260.9→139.9,碰撞能量20单位,裂解电压115V,四级杆捕捉时间0.2s,异环磷酰胺（IFO）m／z260.9→153.8,碰撞能量21单位,裂解电压115V,四级杆捕捉时间0.2s,电子倍增器300V,进样量为1μl。 5.肝微粒体制备在完成MTX、5-FU和CP药动学后,取抑郁组和对照组大鼠各9只,断头处死,迅速打开腹腔,取出肝脏,用4℃的0.9%的生理盐水洗净表面血污,称取1g左右的肝脏,剪碎。加入0.05mo1.1-1Tris-0.25mo1.1-1蔗糖（pH7.5）缓冲溶液于冰浴下将其制成匀浆液,4℃下先后以转速为10000×g和105000×g离心制备肝微粒体,将其重混悬于1ml上述缓冲溶液中,-80℃保存备用。采用BCA法测定肝微粒体中总蛋白的浓度。细胞色素P450酶系浓度和活性测定采用一氧化碳示差光谱法测定P450酶系的浓度。采用上海杰美（Gen-Med）生物技术公司荧光定量检测试剂法,以乙氧基香

关键词：抑郁大鼠甲氨蝶呤 5-氟尿嘧啶环磷酰胺药动学细胞色素 P450酶系

文拉法辛对抑郁大鼠海马区神经元凋亡及相关凋亡因子表达的影响

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中国临床药理学杂志 2018年第14期34卷 1675-1677页

作者：杨逢润郭娟华中科技大学同济医学院附属武汉精神卫生中心武汉430022 武汉市汉阳区江堤街社区卫生服务中心武汉430050

目的研究文拉法辛对抑郁大鼠海马区神经元凋亡及相关凋亡因子表达的影响。方法将45只雌性SD大鼠随机分为对照组、模型组及实验组,每组各15只。模型组及实验组大鼠以慢性轻度不可见预见性应激(CUMS)结合孤养建立抑郁大鼠模型,共干预21 d... 详细信息

目的研究文拉法辛对抑郁大鼠海马区神经元凋亡及相关凋亡因子表达的影响。方法将45只雌性SD大鼠随机分为对照组、模型组及实验组,每组各15只。模型组及实验组大鼠以慢性轻度不可见预见性应激(CUMS)结合孤养建立抑郁大鼠模型,共干预21 d。建模期间实验组灌服文拉法辛15mg·kg^(-1),每天1次,对照组及模型组则灌服等量生理盐水。糖水消耗试验评价各组大鼠行为学变化;用原位末端脱氧核苷酸转移酶标记法(TUNEL)染色检测各组大鼠海马区神经元凋亡情况;用蛋白免疫印迹法检测各组大鼠海马区凋亡相关因子表达情况。结果对照组、模型组及实验组糖水偏爱率分别为(69.94±1.95)%,(52.71±1.25)%,(66.23±0.98)%;海马区神经元凋亡数量(个/5个视野)分别为8.81±1.05,62.53±4.86,17.72±2.94。与对照组比较,模型组总液体消耗量、糖水消耗量、糖水偏爱率均显著降低,海马区神经元凋亡数量较对照组显著升高(P抑郁大鼠抑郁症状,抑制海马区神经元细胞凋亡,其作用机制可能与显著下调促凋亡因子Bax表达,上调抗凋亡因子Bcl-xl表达相关。

关键词：抑郁大鼠文拉法辛神经元凋亡

干酪乳杆菌对抑郁大鼠行为学和神经系统及肠道菌群影响的研究

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干酪乳杆菌对抑郁大鼠行为学和神经系统及肠道菌群影响的研究

作者：吴艳艳青岛大学

学位级别：硕士

目的:初步研究干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)对抑郁大鼠行为、神经系统及肠道菌群的影响。方法:适应性喂养后按体重,将大鼠随机分为5组,分别是空白对照组(A),模型组(B),阳性对照组(C),干酪乳杆菌干预剂量I组(D)和干预剂量II组(E)组。... 详细信息

目的:初步研究干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)对抑郁大鼠行为、神经系统及肠道菌群的影响。方法:适应性喂养后按体重,将大鼠随机分为5组,分别是空白对照组(A),模型组(B),阳性对照组(C),干酪乳杆菌干预剂量I组(D)和干预剂量II组(E)组。除A组外,对其余各组在整个实验中采用CUMS结合孤养建立大鼠抑郁模型。建模三周后采用灌胃的方法进行干预,D、E组分别给予干酪乳杆菌4×108 CFU/kg/d和8×108 CFU/kg/d,C组给予帕罗西汀1.8 mg/kg/d,A组和B组给予等量的生理盐水(1.8 mg/kg/d),干预时间为四周。采用旷场实验、糖水消耗实验、24 h食物消耗实验及记录体重变化,观察大鼠行为学变化。干预结束后大鼠禁食不禁水12 h,注射3%戊巴比妥钠麻醉,低温下迅速分离大脑前额叶皮质,解剖留取盲肠内容物,通过HPLC-ECD检测皮质中多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)和5-羟色胺(5-HT)的浓度,Western Blotting检测脑源性神经营养因子(BDNF)、p38MAPK和p ERK1/2蛋白的表达,RT-PCR检测酪氨酸激酶受体B(Trk B)受体和N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)受体的NR1亚基的m RNA表达,RT-PCR检测盲肠内容物中粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、乳酸菌(Lactobacillus)和大肠杆菌(Escherichia coli)四种菌在各组间的差异。结果:在应激下,大鼠表现出抑郁样行为,糖水偏爱百分比、移动速率和距离B组较A组分别降低24.6%、37.6%和23.1%。干酪乳杆菌干预后大鼠的抑郁行为明显改善,表现为糖水偏爱百分比在C、D、E组较B组分别显著增加20.5%、15.9%、16.0%,差别有显著性(P大鼠前额叶皮质中Trk B受体和NR1亚基的m RNA表达、BDNF蛋白表达及血浆DA、NE和5-HT的浓度显著降低(P大鼠前额叶皮质中p38MAPK和p ERK1/2的蛋白表达水平显著增加,即B组与A组相比,p38MAPK和p ERK1/2分别增加122%、65.7%和147%,而干预后能显著逆转这些变化,D、E组较B组分别降低23.2%、24.6%、46.9%和28.7%、29.7%、46.9%(P大鼠表现出明显的抑郁样行为,而干酪乳杆菌能够改善抑郁样行为,影响大鼠神经系统,调节抑郁大鼠的肠道菌群,为抑郁症的相关研究提供新的视角。

关键词：抑郁大鼠行为学神经系统肠道菌群

舒肝解郁饮对抑郁大鼠脑组织中单胺类神经递质及其代谢产物的影响

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舒肝解郁饮对抑郁大鼠脑组织中单胺类神经递质及其代谢产物的影响

作者：胡欣妍吉林大学

学位级别：硕士

目的:探讨舒肝解郁饮对抑郁大鼠模型脑组织中单胺类神经递质及其代谢产物的影响。方法:用孤养加慢性不可预见的中等强度刺激制造大鼠抑郁模型,给予中药舒肝解郁饮,用高效液相-电化学方法检测抑郁大鼠脑组织单胺类神经递质及其代谢产物... 详细信息

目的:探讨舒肝解郁饮对抑郁大鼠模型脑组织中单胺类神经递质及其代谢产物的影响。方法:用孤养加慢性不可预见的中等强度刺激制造大鼠抑郁模型,给予中药舒肝解郁饮,用高效液相-电化学方法检测抑郁大鼠脑组织单胺类神经递质及其代谢产物的含量。观察各组大鼠体重和行为学指标的变化。结果:与对照组比,各造模组大鼠体重增长缓慢,糖水消耗量减少,旷场行为实验得分减少,游泳不动时间延长,模型组大鼠脑组织5-HT含量降低、5-HIAA升高;NE降低,MHPG升高;DA、DOPAC降低,具有显著差异(P抑郁大鼠的体重增长速度加快,使各项行为学指标得到改善,百忧解组、SGJYY大剂量组5-HT升至正常水平、SGJYY中剂量组5-HIAA降至接近正常水平;百忧解组、SGJYY大剂量组NE升至正常水平,百忧解组、SGJYY大、中、小剂量组MHPG降至正常水平;百忧解组、SGJYY中剂量组DA升至接近正常水平,百忧解组DOPAC升至接近正常水平。结论:抑郁机制与调节脑内单胺类神经递质5-HT、NE、DA及其代谢产物的含量有关。

关键词：舒肝解郁饮抑郁大鼠脑单胺类神经递质

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不同光照对抑郁大鼠生殖系统的影响

不同光照对抑郁大鼠生殖系统的影响

作者：狄贯腾重庆医科大学

学位级别：硕士

目的:研究不同光照对抑郁大鼠生殖系统的影响。第一部分:不同光照对雄性抑郁大鼠生殖系统的影响方法:将抑郁模型成年SD雄性大鼠35只,随机分为抑郁模型组、微波硫灯组、热辐射灯组、日光灯组、LED灯组,每组7只,并设立健康成年雄性大鼠为... 详细信息

目的:研究不同光照对抑郁大鼠生殖系统的影响。第一部分:不同光照对雄性抑郁大鼠生殖系统的影响方法:将抑郁模型成年SD雄性大鼠35只,随机分为抑郁模型组、微波硫灯组、热辐射灯组、日光灯组、LED灯组,每组7只,并设立健康成年雄性大鼠为对照组(n=7)。连续光照45 d,实验期间记录大鼠体重及一般生理活动,光照结束后,采血并摘取生殖器官,计算大鼠睾丸、附睾、精囊腺和肾脏脏器系数比,ELISA方法检测血清中睾酮(T)、雌二醇(E2)、催乳素(PRL)及孕酮(PROG)含量,HE染色观察睾丸的组织病理学,Western Blot检测睾丸组织中3β-HSD及褪黑素受体Mel1a的表达。结果:1.与对照组相比,在造模期间抑郁模型组与各光照组大鼠体重增加缓慢,光照期间明显改善。2.与对照组相比,抑郁模型组大鼠睾丸、附睾、精囊腺脏器系数比明显下降(P抑郁模型组相比,微波硫灯照射可以(1)上调t、e2、prl及prog的含量;(2)减轻睾丸组织病理学改变;(3)上调睾丸3β-hsd及mel1a的表达。4.抑郁模型组相比,热辐射灯、日光灯和led灯照射对抑郁大鼠的脏器系数、性激素水平、以及卵巢组织病理学变化没有明显作用。第二部分:不同光照对雌性抑郁大鼠生殖系统的影响方法:将抑郁模型成年sd雌性大鼠35只随机分为抑郁模型组、微波硫灯组、热辐射灯组、日光灯组、led灯组,每组7只,并设立健康成年sd雌性大鼠为对照组(n=7)。连续光照45d,实验期间记录大鼠体重变化,并用阴道涂片法检测大鼠动情周期,光照结束后,采血并摘取生殖器官,计算子宫、卵巢和肾脏脏器系数比,elisa方法检测血清中雌二醇(e2)、催乳素(prl)、孕酮(prog)及雄激素睾酮(t)含量,he染色观察卵巢的组织病理学。结果:1.抑郁模型组大鼠体重增加减缓,与对照组相比,动情周期严重紊乱,子宫、卵巢脏器系数比明显下降(p抑郁大鼠体重增加的速度;3.微波硫灯照射可以改善雌性抑郁大鼠的动情周期,上调E2、PRL、PROG及T(P抑郁大鼠的生殖周期和性激素水平,以及卵巢组织病理学变化没有明显作用。结论:微波硫灯照射可以改善抑郁大鼠的生殖功能。

关键词：光照抑郁大鼠生殖微波硫灯性激素

石菖蒲对抑郁大鼠体内炎症因子含量及行为学的影响

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中国医学创新 2022年第1期19卷 20-25页

作者：付佳荀晨曦李爽官杰齐齐哈尔医学院精神卫生学院黑龙江齐齐哈尔161000 齐齐哈尔医学院医学技术学院

目的:研究不同剂量石菖蒲对抑郁大鼠炎症因子及行为学的影响。方法:将30只SD雄性大鼠随机选择5只设为空白组,其余分五组:模型组、氟西汀组[1.8 mg/(kg·d)]和中药石菖蒲低、中、高剂量组[5、10、20 mL/(kg·d)]饲养,每组5只。造模给药... 详细信息

目的:研究不同剂量石菖蒲对抑郁大鼠炎症因子及行为学的影响。方法:将30只SD雄性大鼠随机选择5只设为空白组,其余分五组:模型组、氟西汀组[1.8 mg/(kg·d)]和中药石菖蒲低、中、高剂量组[5、10、20 mL/(kg·d)]饲养,每组5只。造模给药结束后,进行行为学测试,并采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测各组大鼠白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)、白细胞介素-13(IL-13)水平。结果:经过21 d造模后,与空白组相比,模型组旷场试验总分明显减少,游泳不动时间明显延长,OT/TT百分比明显减少(P抑郁作用。

关键词：石菖蒲抑郁症抑郁大鼠慢性不可预知性温和应激炎症因子行为学

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合欢花改善抑郁大鼠学习记忆能力的实验研究

中医临床研究 2017年第22期9卷 27-28页

作者：李旻南阳医学高等专科学校河南南阳473061

目的:观察合欢花对抑郁大鼠学习记忆能力的影响。方法:40只SD大鼠随机数字表法分为4组,分别为空白组、模型组、氟西汀组和合欢花组,每组10只。采用应激与孤养相结合的方法建立抑郁模型。同时,每天用生理盐水、氟西汀、合欢花进行灌胃,持... 详细信息

目的:观察合欢花对抑郁大鼠学习记忆能力的影响。方法:40只SD大鼠随机数字表法分为4组,分别为空白组、模型组、氟西汀组和合欢花组,每组10只。采用应激与孤养相结合的方法建立抑郁模型。同时,每天用生理盐水、氟西汀、合欢花进行灌胃,持续21d。用药结束后,测试大鼠学习记忆能力;观察海马CA1区长时程增强。结果:用药组学习记忆能力明显比模型组增强(P大鼠海马CA1区的LTP,改善了突触可塑性,这可能是改善抑郁大鼠学习记忆能力的作用机制之一。

关键词：合欢花抑郁大鼠学习记忆长时程增强

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蒙医温针疗法对抑郁大鼠细胞因子的影响

辽宁中医杂志 2021年第4期48卷 192-195页

作者：阿茹娜斯楞格包青林阿古拉内蒙古医科大蒙医药学院内蒙古呼和浩特010110 北京中医药大学北京100105 内蒙古自治区国际蒙医医院内蒙古呼和浩特010065 包头医学院内蒙古包头014040

目的观察蒙医温针疗法对抑郁大鼠脑组织及血清中细胞因子IL-1β、IL-2、IL-6及TNF-α的影响。方法SD雄性大鼠60只,随机分为空白组、模型组、温针组、药物组,抑郁大鼠采用对慢性不可预知性应急刺激致抑郁大鼠模型,温针组采用蒙医温针疗... 详细信息

目的观察蒙医温针疗法对抑郁大鼠脑组织及血清中细胞因子IL-1β、IL-2、IL-6及TNF-α的影响。方法SD雄性大鼠60只,随机分为空白组、模型组、温针组、药物组,抑郁大鼠采用对慢性不可预知性应急刺激致抑郁大鼠模型,温针组采用蒙医温针疗法治疗,取顶会穴、赫依穴、心穴施针,药物组采用氟西汀治疗。取脑组织及血清测定IL-1β、IL-2、IL-6及TNF-α的含量。结果IL-1含量,蒙医温针能显著降低下丘脑、大脑前额皮层异常增加的IL-1含量,与模型组比较有显著差异(P0.05)。IL-2含量,蒙医温针能显著降低下丘脑、海马、大脑前额皮层异常增加的IL-2含量,与模型组比较有显著性差异(P0.05,P>0.05,P>0.05)。蒙医温针能显著降低血清中异常增加的IL-1、IL-2、IL-6的含量,与模型组比较有显著性差异(P抑郁大鼠脑组织和血清内与抑郁相关细胞因子含量,揭示了蒙医温针疗法改善抑郁的机制与调节免疫功能、调节具有抗抑郁作用的细胞因子含量有关。

关键词：蒙医学温针疗法慢性不可预知性应急刺激抑郁大鼠细胞因子

钠尿肽信号通路上调对抑郁大鼠胃ICC丢失的影响

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钠尿肽信号通路上调对抑郁大鼠胃ICC丢失的影响