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中国医药工业杂志 2000年第5期31卷 195-196页

作者：杨小龙黄伟周琦奕岑均达上海医药工业研究院上海200437

以 4-苄氧基 - 3-甲氧基苯甲醛 (2 )和对溴甲苯为原料 ,经格氏反应、氧化、脱苄基、硝化得 4-羟基 - 3-甲氧基 - 5 -硝基 - 4′-甲基二苯酮 ,续经脱甲基制得托卡朋 ,总收率以 2计为 6 1.2 %.

关键词：托卡朋合成震颤性麻痹药物疗法

恩他卡朋和托卡朋抑制UGTs介导的药物相互作用研究

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恩他卡朋和托卡朋抑制UGTs介导的药物相互作用研究

作者：王欣欣锦州医科大学

学位级别：硕士

目的考察恩他卡朋(Entacapone)和托卡朋(Tolcapone)对12种人尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)的抑制作用,并通过体外-体内外推(IV-IVE)预测恩他卡朋和托卡朋与经过UGTs代谢消除药物共服引发药物-药物相互作用(DDI)的风险及口服恩他卡... 详细信息

目的考察恩他卡朋(Entacapone)和托卡朋(Tolcapone)对12种人尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)的抑制作用,并通过体外-体内外推(IV-IVE)预测恩他卡朋和托卡朋与经过UGTs代谢消除药物共服引发药物-药物相互作用(DDI)的风险及口服恩他卡朋和托卡朋引发胆红素暴露量增加的风险评估。方法借助体外代谢孵育体系以混合人肝微粒体(HLM)及重组表达的人UGTs作为酶源,选用4-甲基伞形酮(4-MU)作为UGTs的广谱探针底物、N-3-羧丙基-4-羟基-1,8-萘酰亚胺(NCHN)和胆红素(Bilirubin)作为UGT1A1的特异性探针底物、三氟拉嗪(TFP)、异丙酚(propofol)分别作为UGT1A4和UGT1A9的特异性探针底物,评估恩他卡朋和托卡朋对12种人UGTs的抑制作用。通过Graph Pad Prism version 6.0非线性拟合求得最大半数最大抑制浓度(IC50),依据Lineweaver-Burk及Dixon作图法判断抑制类型,并通过二次作图法求得抑制动力学常数(Ki)。借助药时曲线下面积(AUC)评估共服托卡朋和恩他卡朋引起胆红素暴露量增加及DDI的风险。结果体外抑制动力学实验表明恩他卡朋和托卡朋对UGT1A1、UGT1A7、UGT1A9和UGT1A10介导的4-MU-O-葡萄糖醛酸化结合反应均具有抑制作用。100μmol·L-1的恩他卡朋和托卡朋抑制以上四种亚型单酶的残余活性均小于35%。恩他卡朋和托卡朋抑制UGT1A1、UGT1A7、UGT1A9和UGT1A10介导的葡萄糖醛酸化反应的IC50为0.98μmol·L-14.38μmol·L-1,Ki为1.40μmol·L-19.81μmol·L-1。口服托卡朋200 mg·d-1可导致胆红素的暴露量增加235%,且使其他经过UGT1A1代谢药物的AUC也发生了一定的变化,增加了62%49%。应用经验模型预测数据显示,托卡朋抑制对于UGT1A1、UGT1A7、UGT1A9和UGT1A10的[I]/Ki值大于1。然而口服同等剂量的恩他卡朋后胆红素暴露量仅增加了1%,UGT1A1底物药物的AUC增加2%4%,且除了恩他卡朋抑制UGT1A7的[I]/Ki值大于1外,其他三个亚型均小于1。结论恩他卡朋和托卡朋对UGT1A1、UGT1A7、UGT1A9和UGT1A10活性的抑制作用会影响经UGTs代谢消除药物在人体内的正常代谢,基于经验方法与AUC的IV-IVE预测结果显示托卡朋对UGT1A1、UGT1A7、UGT1A9和UGT1A10的强烈抑制作用有引发体内严重药物-药物相互作用(DDI)的风险,同时托卡朋对UGT1A1的强烈抑制作用非常有可能导致体内胆红素升高。相比较而言,恩他卡朋对UGT1A1、UGT1A7、UGT1A9和UGT1A10催化的葡萄糖醛酸化反应显示出中等强度的抑制作用,IV-IVE预测结果提示恩他卡朋虽有可能引发体内DDI,但引发严重DDI及胆红素升高的可能性很小,较为安全。本研究为临床上托卡朋引发肝脏毒性的机制提出了新的见解,对临床用药的安全性和有效性具有重要的指导意义。

关键词：恩他卡朋托卡朋尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶抑制药物-药物相互作用

国产托卡朋片治疗帕金森病有效性及安全性的临床研究

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国产托卡朋片治疗帕金森病有效性及安全性的临床研究

作者：张佩兰天津医科大学

学位级别：硕士

目的：评价国产托卡朋片剂治疗帕金森病(PD)的有效性及安全性。方法：观察PD患者80例，采用随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究。将PD患者随机分为托卡朋片治疗组和安慰剂组，共40对，给予观察药物托卡朋片或安慰剂1片，每天三次... 详细信息

目的：评价国产托卡朋片剂治疗帕金森病(PD)的有效性及安全性。方法：观察PD患者80例，采用随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究。将PD患者随机分为托卡朋片治疗组和安慰剂组，共40对，给予观察药物托卡朋片或安慰剂1片，每天三次，总观察时间为26周。主要疗效指标采用国际通用的评价PD症状的UPDRS评分。次要疗效指标是包括“关”的时间缩短，正在接受左旋多巴制剂治疗的患者从基线到试验结束时，每日左旋多巴制剂剂量减少。结果： 1．我院入选八十例病人，被随机分为托卡朋组及安慰剂组治疗。病人特征、病史和初始症状UPDRS评分无明显统计学意义。 2．我们给PD病人治疗26周，服用托卡朋片组PD病人的UPDRS评分较安慰剂组明显降低(p＜0.01)，与国外产品的有关临床研究结果一致。本实验用UPDRS评分从认知功能、震颤、肌僵直、运动减少和自主神经等方面进行比较。托卡朋组PD患者在认知功能、肌僵直、随意运动减少等项目的评分显示，较安慰剂组有明显改善(p依次＜0.05、0.05、0.05)。口服托卡朋后自主神经症状和震颤的UPDRS评分同安慰剂组比较无明显差别(p依次＞0.05、0.05)。 3．用于伴有症状波动的病人：我们临床研究的80例PD病人中，有明显“开—关”现象者21例，服用托卡朋组与安慰剂组相比，“关期”平硕士研究生学位论文均减少38%、开期”平均延长22%，有68%伴有剂末现象的PD病人服用托卡朋后出现剂末现象减少，而只有37%伴有剂末现象的PD病人服用安慰剂后出现剂末现象减少(尸托卡朋后有5例该制剂减量。 4.患者加用托卡朋前、后血尿常规、肝肾功能检查结果皆在正常范围内，心率、血压和心电图无明显变化。80例中有48例出现不同类型的不良反应，托卡朋组75%、安慰剂组45%，有明显差别，P托卡朋剂量较国外小有关。患者出现的异动症、恶心、厌食、肌阵挛、失眠等副作用在减少左旋多巴制剂的用量时，副作用大大降低或消失。结论: COMT抑制剂托卡朋能够改善PD病人的运动功能，尤其是运动减少和肌僵直，同时能改善病人的认知功能。托卡朋是治疗PD有效的辅助药物，在波动性PD病人中可出现“关期”的时限缩短，“开期”时限的增加。在我们观察的剂量下，托卡朋是治疗PD的安全有效的药物。

关键词：托卡朋 COMT抑制剂帕金森病

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托卡朋治疗帕金森病安全性评价

药物流行病学杂志 2005年第6期14卷 349-351页

作者：王景华宁宪嘉程焱张小英黄槛政哈志远天津医科大学总医院天津市神经病学研究所天津300052 北京天坛医院浙江大学医学院第二附属医院河北省人民医院

目的:采用安慰剂作对照,评价托卡朋治疗帕金森病安全性。方法:托卡朋组给药剂量每次100 mg po,tid;安慰剂组每次1片,tid,po,疗程6个月。分别于服药前后,对患者的症状、体征、血尿常规、肝肾功能及心电图、B超进行检查。结果:入组患者240... 详细信息

目的:采用安慰剂作对照,评价托卡朋治疗帕金森病安全性。方法:托卡朋组给药剂量每次100 mg po,tid;安慰剂组每次1片,tid,po,疗程6个月。分别于服药前后,对患者的症状、体征、血尿常规、肝肾功能及心电图、B超进行检查。结果:入组患者240例,安全性数据集240例,试验组与对照组各120例;两组分别有27例 (22．5％)和20例(16．67％)发生不良反应,经比较差异不明显,P>0．05。结论:托卡朋治疗帕金森病是安全的。

关键词：托卡朋双盲随机临床试验安全性评价药物不良反应

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托卡朋可引起肝脏损伤

药学进展 1999年第5期 315-316页

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托卡朋与恩他卡朋有效治疗帕金森病

世界临床药物 1999年第4期 239-240页

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托卡朋的合成

沈阳药科大学学报 2000年第5期17卷 331-331,370页

作者：王立升周永红胡昕炜刘百里计志中广西大学工业测试实验中心南宁530004 广西大学沈阳药科大学

以 3,4- 二羟基苯甲酸为原料 ,经 4步反应合成帕金森氏治疗药托卡朋 ,总收率 10 7% .

关键词：抗震颤麻痹药托卡朋 3,4-二羟基苯甲酸合成

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托卡朋添加治疗帕金森病疗效观察

中国康复理论与实践 2007年第6期13卷 539-541页

作者：张小英周筠管小亭王拥军程焱王景华董可辉宋新杰首都医科大学附属北京天坛医院神经内科北京市100050 天津医科大学总医院神经内科天津市300052

目的观察儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂（COMTI）托卡朋提高已服用复方左旋多巴的帕金森病（PD）患者的疗效、改善运动波动的情况及药物的安全性。方法50例PD患者分为试验组和对照组,每组25例,试验组应用托卡朋,每次100mg,每日3次;对照... 详细信息

目的观察儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂（COMTI）托卡朋提高已服用复方左旋多巴的帕金森病（PD）患者的疗效、改善运动波动的情况及药物的安全性。方法50例PD患者分为试验组和对照组,每组25例,试验组应用托卡朋,每次100mg,每日3次;对照组应用安慰剂,方法相同。用药后每个月进行肝功的检查,具有运动波动的患者通过患者日记记录时间变化;观察期6个月。结果治疗后第1、2个月的统一帕金森病评定量表（UPDRS）评分试验组与对照组的差异无显著性意义（P〉0.05）;第3个月至第6个月的UPDRS评分差异有显著性意义（P〈0.05-0.01）;试验组治疗后的UPDRS评分与治疗前比较,差异有非常显著性意义（P〈0.01-0.001）;试验组治疗后第1、第2个月的改良Honhe-Yahr分级与治疗前比较差异无显著性意义（P〉0.05）,治疗后第3个月至第6个月与治疗前的差异有显著性意义（P〈0.05）;治疗后,试验组患者的运动波动有明显改善（P〈0.01）;试验组患者服用托卡朋后出现口干、恶心呕吐及便秘各3例,乏力、失眠、腹泻各2例,肌肉酸痛、腹胀、多汗、烦躁各1例,均未影响服药;服药期间,患者肝功能检测结果无明显改变。结论托卡朋可提高已服用复方左旋多巴PD患者的疗效,改善运动波动,且使用安全。

关键词：帕金森病左旋多巴托卡朋疗效