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脑源性神经营养因子在慢性环孢素A肾毒性中的作用机制

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脑源性神经营养因子在慢性环孢素A肾毒性中的作用机制

作者：罗康延边大学

学位级别：硕士

目的：本研究探讨脑源性神经营养因子及酪氨酸激酶受体在慢性环孢素A（CsA）肾毒性大鼠肾组织中的表达。方法：Sprague-Dawley大鼠分为对照组（给予橄榄油1mL.kg-1.d-1皮下注射）和CsA组（CsA 15mg. kg-1, d-1皮下注射,CsA溶解于橄榄油... 详细信息

目的：本研究探讨脑源性神经营养因子及酪氨酸激酶受体在慢性环孢素A（CsA）肾毒性大鼠肾组织中的表达。方法：Sprague-Dawley大鼠分为对照组（给予橄榄油1mL.kg-1.d-1皮下注射）和CsA组（CsA 15mg. kg-1, d-1皮下注射,CsA溶解于橄榄油,浓度配制15mg. mL-1,按1mL.kg-1.d-1注射）。检测两组大鼠的尿量、体重、肾功能、收缩期血压;利用免疫组化和免疫印迹分别检测BDNF及其酪氨酸激酶受体（TrkB、TrkC）在肾组织中的表达;各组中分别检测血浆加压素水平、血管加压素对BDNF表达的影响及尿浓缩功能;酶联免疫吸附（ELISA）测定血、尿8羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）;肾组织纤维化和细胞凋亡分别以三色染色和TUNEL染色观察。结果：与对照组相比,CsA肾毒性组体重下降、肾功能低下、肾小管间质纤维化[（27.3±3.5）%vs.（3.2±0.6）%,P＜0.01],同时伴有血、尿8-OHdG[血：（307.6±35.7）ng/mLvs. （132.9±27.6）ng/mL, P＜0.01;尿：（80.9±9.5）ng/dayvs. （40.6±4.2） ng/day, P＜0.01]增加。免疫组化及免疫荧光染色显示BDNF及其酪氨酸激酶受体（TrkB、TrkC）在对照组肾中正常表达于外部髓质及皮质,尤其是近端肾小管及远曲肾小管。CsA治疗明显的减少BDNF及其酪氨酸激酶受体（TrkB、TrkC）表达,最明显的变化是在肾皮质的纤维化组织中。免疫印迹法表明CsA明显减少BDNF蛋白的表达近50%,减少的BDNF蛋白表达与细胞凋亡数呈负向相关。与此相仿,TrkB、TrkC可正常表达于对照组的肾组织中,但CsA明显减少TrkB、TrkC的表达。另外,与正常对照组相比,CsA组中BDNF、AQP2表达量明显减少,这一减少在DDAVP药物的使用组中明显增加（P＜0.01）。同时,与CsA模型组比较,CsA+DDAVP组的尿量在使用药物DDAVP一周后明显减少[（9.2±1.5）ml比（22.7±2.4）ml,P＜0.01]。结论：在慢性环孢A肾毒性大鼠中,BDNF及其酪氨酸激酶受体（TrkB、TrkC）在肾组织中的表达显著较少,减少的BDNF参与了CsA所致的尿浓缩功能障碍。细胞凋亡可能是BDNF及其酪氨酸激酶受体（TrkB、TrkC）在肾组织中表达减少的原因之一。

关键词：脑源性神经营养因子慢性环孢素A肾毒性酪氨酸激酶受体 8-羟基脱氧鸟苷尿浓缩功能

过度内质网应激在大鼠慢性环孢素A肾毒性模型细胞凋亡中的作用机制

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过度内质网应激在大鼠慢性环孢素A肾毒性模型细胞凋亡中的作用机制

作者：全文淑延边大学

学位级别：硕士

目的：探讨过度内质网应激在大鼠慢性环孢素A （Cy-closporine A, CsA）肾毒性模型细胞凋亡中的作用机制。方法：将Sprague-Dawley （SD）大鼠随机分为正常对照组和慢性CsA肾毒性组,分别给予皮下注射橄榄油（1mL/kg/d,对照组）和CsA... 详细信息

目的：探讨过度内质网应激在大鼠慢性环孢素A （Cy-closporine A, CsA）肾毒性模型细胞凋亡中的作用机制。方法：将Sprague-Dawley （SD）大鼠随机分为正常对照组和慢性CsA肾毒性组,分别给予皮下注射橄榄油（1mL/kg/d,对照组）和CsA （15mg/kg/d,毒性组）1周及4周后处死大鼠。通过末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记测定法（TUNEL染色法）及Masson染色评估肾小管间质纤维化和细胞凋亡：使用免疫组化学染色和免疫印迹依次检测分子免疫球蛋白结合蛋白（Bip）、磷酸化的真核细胞翻译起始因子2α（elF2α）、生长抑制DNA损伤基因153（GADD15）、细胞凋亡相关基因caspase-12及caspase-3蛋白表达。结果：与对照组比较,CsA注射1周观察不到肾小管间质纤维化和TUNEL阳性细胞,而给予CsA注射4周大鼠表现为明显的肾小管间质纤维化[（38.9±3.3）%vs.（0.0±0.0）%,P＜0.01]和大量TUNEL阳性细胞[（89±9）%vs.（7±2）%,p＜O.01]。在分子水平上,与对照组比较,CsA注射组Bip和caspase-12蛋白的表达1周达到高峰,4周后降至正常水平;反之,elF2α、 GADD153、caspase-3蛋白表达呈时间依赖性的增加。结论：在慢性CsA肾毒性中,过度的内质网应激耗尽Bip,凋亡前途径中e1F2α、GADD153、caspase-12, caspase-3的激活导致肾小管上皮细胞凋亡参与肾小管间质损伤。

关键词：慢性环孢素A肾毒性内质网应激细胞凋亡

血管紧张素Ⅱ及其受体在慢性环孢素A肾毒性大鼠肾组织中的表达

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第二军医大学学报 2010年第12期31卷 1286-1290页

作者：金英顺洪英礼崔镇花刘雨田金海峰金华陈瑛李灿延边大学附属医院肾内科延吉133000

目的观察血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)及其受体在慢性环孢素A(CsA)肾毒性中的表达。方法 Sprague-Daw-ley大鼠皮下注射CsA(15mg·kg-1.d-1)4周,建立慢性CsA肾毒性模型;正常对照组皮下注射橄榄油。检测各组大鼠的体重、收缩期血压、血CsA浓度、... 详细信息

目的观察血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)及其受体在慢性环孢素A(CsA)肾毒性中的表达。方法 Sprague-Daw-ley大鼠皮下注射CsA(15mg·kg-1.d-1)4周,建立慢性CsA肾毒性模型;正常对照组皮下注射橄榄油。检测各组大鼠的体重、收缩期血压、血CsA浓度、血清肌酐、肌酐清除率;三色染色观察肾小管间质纤维化;免疫组织化学染色和蛋白质免疫印迹法分别检测AngⅡ及其受体AT1和AT2的表达。结果慢性CsA肾毒性组表现为体重减少、血肌酐上升、肌酐清除率下降、肾小管间质带状纤维化(P毒性组大鼠AngⅡ的免疫活性明显增加(47±7vs13±4,P毒性组AngⅡ受体AT1的表达明显减少[(114±14)%vs(42±6)%,P慢性CsA肾毒性中,肾内肾素血管紧张素被激活,表现为AngⅡ免疫活性增加,这种AngⅡ免疫活性与肾小管间质纤维化紧密相关。

关键词：慢性环孢素A肾毒性间质性肾炎血管紧张素Ⅱ 血管紧张素受体

骨桥蛋白和核转录因子在慢性环孢素A肾毒性大鼠肾组织中的作用

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骨桥蛋白和核转录因子在慢性环孢素A肾毒性大鼠肾组织中的作用

作者：方梅荣延边大学

学位级别：硕士

目的：探讨炎性介质骨桥蛋白（Osteopontin,oPN）的表达和核转录因子在大鼠慢性环孢素A（CsA）肾毒性中的作用。方法：雄性Sprague-Dawley大鼠喂食低盐饲料（0.05%钠盐）下分为两组,正常对照组给予皮下注射橄榄油（1m1/kg/d）;慢性... 详细信息

目的：探讨炎性介质骨桥蛋白（Osteopontin,oPN）的表达和核转录因子在大鼠慢性环孢素A（CsA）肾毒性中的作用。方法：雄性Sprague-Dawley大鼠喂食低盐饲料（0.05%钠盐）下分为两组,正常对照组给予皮下注射橄榄油（1m1/kg/d）;慢性CsA肾毒性组给予皮下注射环孢素A（15mg/kg/d）4周。通过三色染色观察肾小管间质纤维化程度和免疫组化观察ED-1阳性细胞;采用RNA印迹、免疫组织化学染色方法检测OPN在mRNA和蛋白水平的表达;用凝胶电泳迁移率实验（Elecrophoretic mobility shift assay, EMSA）分析法和免疫印迹法测定核转录因子（NF-κB和AP-1）的结合活性和IκB蛋白的表达。结果：与对照组相比,毒性组大鼠表现为肾小管间质带状纤维化[（38.9±3.3）%vs.（0.0±0.0）%,P＜0.01]和大量ED-1阳性细胞浸润[（89±9）%vs.（7±2）%,P＜0.01]。与对照组相比,毒性组大鼠OPN mRNA和蛋白的表达明显增加[（729±37）%vs.（103±4）%,P＜0.01],分布于肾小管上皮细胞,其主要位于肾小管间质损伤部位。毒性组核转录因子NF-κB（218±19vs.116±15,P＜0.01）和AP-1（735±225vs.101±4,P＜0.01）结合活性显著增加,而I KB蛋白的表达减少（9±7vs.105±7,P＜0.01）。直线相关分析示OPN mRNA的表达与肾小管间质纤维化程度（r=0.959,P＜0.001）和核转录因子的结合活性呈正相相关（NF-κB:r=0.773,尸＜0.01:AP.1:r=:0.619,P=0.01）.结论：在慢性环孢素A肾毒性中OPN表达的上调与肾小管间质纤维化程度相关,且可能与NF-κB和AP-1的激活密切相关。

关键词：慢性环孢素A肾毒性骨桥蛋白核转录因子(NF-κB AP-1)

血管紧张素Ⅱ及其受体在慢性环孢素A肾毒性大鼠中的表达

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血管紧张素Ⅱ及其受体在慢性环孢素A肾毒性大鼠中的表达

作者：金英顺延边大学

学位级别：硕士

目的：观察血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）及其受体在慢性环孢素A（CsA）肾毒性大鼠中的表达。方法：Sprague-Dawley大鼠皮下注射CsA 4周,建立慢性CsA肾毒性;正常对照组给予皮下注射橄榄。检测各组大鼠的体重、收缩期血压、血CsA浓度、血... 详细信息

目的：观察血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）及其受体在慢性环孢素A（CsA）肾毒性大鼠中的表达。方法：Sprague-Dawley大鼠皮下注射CsA 4周,建立慢性CsA肾毒性;正常对照组给予皮下注射橄榄。检测各组大鼠的体重、收缩期血压、血CsA浓度、血清肌酐、肌酐清除率;三色染色观察肾小管间质纤维化;免疫组织化学染色和免疫印迹法分别检测AngⅡ及其受体AT1和AT2的表达。结果：慢性CsA肾毒性组表现为体重减少、血肌酐上升、肌酐清除率下降、肾小管间质带状纤维化（P＜0.01）。与对照组相比,毒性组大鼠AngⅡ的免疫活性明显增加（47±3 vs.13±4,P＜0.01）,主要分布于入球动脉的肾小球旁器,与肾小管间质纤维化程度紧密相关（r=0.769,P＜0.001）。免疫印迹显示毒性组AngⅡ受体AT1的表达明显减少[（114±14）% vs.（42±6）%,P＜0.01],而AT2的表达增加[（129±23）%vs.（469±43）%,P＜0.01]。结论：在慢性CsA肾毒性中,肾内肾素血管紧张素被激活,表现为AngⅡ免疫活性增加,这种AngⅡ免疫活性与肾小管间质纤维化紧密相关。

关键词：慢性环孢素A肾毒性血管紧张素血管紧张素II受体