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盘龙七片对慢性炎性疼痛大鼠的镇痛作用

中国实验方剂学杂志 2020年第15期26卷 61-68页

作者：贾可欣刘春芳王金霞李逸群徐腾腾明瑞蕊韩腾飞王奇林娜广州中医药大学科技创新中心广州510405 中国中医科学院中药研究所北京100700 陕西盘龙药业集团股份有限公司西安710000

目的:观察盘龙七片对慢性炎性疼痛大鼠的镇痛作用,并从核转录因子-κB(NF-κB)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)信号通路入手探索其初步作用机制。方法:采用完全弗氏佐剂(CFA)诱导大鼠建立慢性炎性疼痛模型,分正常组、模型组、盘龙七片(0.16... 详细信息

目的:观察盘龙七片对慢性炎性疼痛大鼠的镇痛作用,并从核转录因子-κB(NF-κB)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)信号通路入手探索其初步作用机制。方法:采用完全弗氏佐剂(CFA)诱导大鼠建立慢性炎性疼痛模型,分正常组、模型组、盘龙七片(0.16,0.32,0.64 g·kg^-1)组、阳性药布洛芬(0.05 g·kg^-1)组共6组,每天1次经口灌服盘龙七片或布洛芬,标准Von Frey纤维评价机械痛阈值,用丙酮刺激大鼠致炎足底观察冷刺激诱发痛的反应评分,观察第1天给药前和给药后1,2,3,4,6 h以及第3~7天给药后4 h的机械痛阈值和冷痛敏反应评分,酶联免疫吸附测定(ELISA)检测血清、致炎足和腰4~5脊髓背角中前列腺E2(PGE2),白细胞介素(IL)-1β和肿瘤坏死因子(TNF)-α的含量,蛋白免疫印迹法(Western blot)检测腰4~5脊髓背角中MAPKs(p-p38,p-ERK,p-JNK)的蛋白含量,免疫荧光检测腰4~5脊髓背角中NF-κB p65表达情况。结果:与正常组比较,模型组大鼠机械痛阈值降低而冷刺激反应评分升高(P慢性炎性疼痛模型大鼠具有明显的镇痛作用,且这一作用可能与对脊髓背角NF-κB和MAPKs信号通路的抑制有关。

关键词：盘龙七片慢性炎性疼痛完全弗氏佐剂核转录因子-κB 丝裂原活化蛋白激酶

DNA可逆甲基化对慢性炎性疼痛大鼠疼痛调节机制研究

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中国疼痛医学杂志 2016年第11期22卷 810-815页

作者：邵翠杰高勇金丹王丹王德强滨州医学院附属医院疼痛科滨州256600

目的:探讨腹腔注射S腺苷蛋氨酸(S-adenosyl methionine,SAM)对慢性炎性疼痛大鼠镇痛作用及其对脊髓水平脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)的表达变化影响。方法:SD雄性大鼠随机分为假手术组(Sham)、CFA(Compl... 详细信息

目的:探讨腹腔注射S腺苷蛋氨酸(S-adenosyl methionine,SAM)对慢性炎性疼痛大鼠镇痛作用及其对脊髓水平脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)的表达变化影响。方法:SD雄性大鼠随机分为假手术组(Sham)、CFA(Complete Freund's Adjuvant,完全弗氏佐剂)组、SAM+Sham组、SAM+CFA组。分别于术后1、3、5、7 d测定热缩足潜伏期(thermal withdrawal latency,TWL)和机械缩足反射阈值(paw withdrawal threshold,PWT)。因术后3 d疼痛较为明显,处死并取术后3 d脊髓腰膨大部(L4-L6),采用甲基化特异性PCR(Methylmion Specific PCR,MSP)和Western blot方法测定BDNF基因甲基化以及BDNF蛋白表达情况。结果:与对照组相比,CFA组大鼠TWL/PWT明显降低(P慢性炎性疼痛的发生,腹腔注射SAM减轻慢性炎性疼痛与降低脊髓水平BDNF、改变其启动子区不同部位甲基化有关。

关键词：甲基化脑细胞源性神经营养因子慢性炎性疼痛 S-腺苷蛋氨酸

Spinophilin对慢性炎性疼痛的调节作用及其分子机制

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Spinophilin对慢性炎性疼痛的调节作用及其分子机制

作者：曹静兰州大学

学位级别：硕士

F-actin和蛋白磷酸酶-1(PP1)的结合蛋白Spinophilin (SP),对兴奋性谷氨酸能突触传递和突触可塑性发挥至关重要的调节作用。但SP在脊髓水平的分布和功能尚不清楚。本研究利用行为学测试、免疫组织化学、免疫印迹以及免疫共沉淀等方法,探... 详细信息

F-actin和蛋白磷酸酶-1(PP1)的结合蛋白Spinophilin (SP),对兴奋性谷氨酸能突触传递和突触可塑性发挥至关重要的调节作用。但SP在脊髓水平的分布和功能尚不清楚。本研究利用行为学测试、免疫组织化学、免疫印迹以及免疫共沉淀等方法,探讨SP在慢性炎性疼痛中的作用,并深入研究了其分子调控机制。结果发现：(1)SP特异性分布在大鼠脊髓背角Ⅰ-Ⅱ板层,并与PP1共同定位于突触后致密质(PSD),提示：脊髓SP可能作为PP1的靶向蛋白,通过引导PP1进入脊髓突触,参与痛觉信息的传递与整合;(2)鞘内注射编码野生型SP [SP(WT)]的pEGFP质粒,对正常大鼠行为学不会产生明显影响,但鞘内注射编码SP的突变体---SP(F451A)的pEGFP质粒、以特异性打断SP对PP1的突触定位,却剂量依赖性地诱发机械性痛觉超敏,而这一作用可被非特异性的PP1活性抑制剂okadaic acid (0.16ng)完全翻转,提示：SP定位的突触PP1对脊髓痛觉传递发挥特异性的抑制作用;干扰SP与PP1的结合,会解除PP1的抑制、诱发痛觉超敏;(3)鞘内注射钙/钙调素依赖性蛋白激酶II (CaMKII)抑制剂KN-93(6μg)、 cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)抑制剂H-89(5μg)、蛋白激酶C(PKC)抑制剂chelerythrine(0.4μg)、磷脂酰肌醇-3-激酶(P13K)抑制剂wortmannin (0.5μg)、以及Src家族酪氨酸激酶(SFKs)抑制剂PP2(1.5μg)均不影响SP(F451A)诱发的痛觉超敏,但唯独细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)的抑制剂U-0126(5μg)可有效缓解SP(F451A)的致痛效应,说明：ERK1/2可能是SP/PP1的下游信号分子;(4)正常大鼠脊髓背角过量表达SP(F451A)显著升高NMDA受体NR1、NR2B亚基的突触表达,而NR2A亚基的突触含量不会发生明显的改变;行为学数据也显示：脊髓背角给予NR2B受体的选择性抑制剂ifenprodil (10μg)能够显著缓解SP(F451A)诱发的痛觉超敏,提示：干扰SP介导的PP1突触定位,特异性诱发NR2B受体的功能亢进;(5)大鼠后足底皮下注射完全弗氏佐剂(CFA)诱发慢性炎性疼痛后,脊髓背角内源性SP的突触表达会显著降低,而足底皮下给予能够阻断伤害性刺激传入的lidocaine (2%;50μl)或鞘内给予PKA抑制剂H-89(5gg),可翻转CFA对SP突触定位的调节,说明：外周组织损伤之后,伤害性刺激的持续传入,通过激活脊髓PKA,诱发内源性SP/PP1的突触失定位,解除PP1对痛觉传递的抑制性控制;(6)过量表达外源性野生型SP(WT)、以增强SP对PP1的突触定位作用,能够选择性降低炎性疼痛大鼠脊髓背角NR2B受体的突触表达,显著缓解炎性疼痛症状。这些研究结果提示：SP介导的PP1突触定位对脊髓的痛觉传递发挥固有性的抑制作用;外周组织损伤通过干扰SP/PP1的突触定位,参与炎性疼痛的形成和维持;而表达野生型SP具有明显的疼痛价值。

关键词： N-甲基-D-天冬氨酸型受体完全弗式佐剂树突棘素蛋白磷酸酶-1 脊髓背角慢性炎性疼痛

cAMP依赖性蛋白激酶对脊髓Fyn的激动作用及其与慢性炎性疼痛形成的关系

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cAMP依赖性蛋白激酶对脊髓Fyn的激动作用及其与慢性炎性疼痛形成...

作者：崔鸿斌兰州大学

学位级别：硕士

外周组织损伤激活脊髓背角cAMP依赖性蛋白激酶(PKA),使之在慢性炎性疼痛的形成和维持中发挥关键性作用。但PKA究竟触发何种细胞内的信号途径、异常增加脊髓痛觉感受神经元的兴奋性及其对外周刺激的反应性,到目前为止尚不清楚。前期资料... 详细信息

外周组织损伤激活脊髓背角cAMP依赖性蛋白激酶(PKA),使之在慢性炎性疼痛的形成和维持中发挥关键性作用。但PKA究竟触发何种细胞内的信号途径、异常增加脊髓痛觉感受神经元的兴奋性及其对外周刺激的反应性,到目前为止尚不清楚。前期资料显示：src家族酪氨酸激酶也参与中枢敏感化的形成。本研究系统探讨了PKA与src家族酪氨酸激酶的关系及其在慢性疼痛中的作用,发现：(1)直接激动正常动物的脊髓PKA,能够诱发出明显的机械性痛觉超敏(mechanical allodynia);(2)PKA特异性激活了脊髓背角src家族酪氨酸激酶成员Fyn,而对另一种重要的src家族成员---Src的活性,却没有明显的影响;(3)Fyn的特异性激活,介导PKA诱发的痛觉超敏,因为鞘内注射src家族酪氨酸激酶的化学抑制剂PP2、或者脊髓背角过量表达Fyn的无活性突变体--Fyn(K296M),都能够强烈抑制PKA激动剂forskolin诱发的小鼠缩足阈值的降低;(4)外周组织损伤也能够通过PKA,激活脊髓背角Fyn激酶;(5)PKA能够打断Fyn与其抑制性调控蛋白---Striatal-enriched protein phosphatase 61 (STEP61)---的相互作用,这可能是PKA特异性激活Fyn的重要机制;(6)PKA激活的Fyn激酶的一个关键性的调节底物,就是脊髓背角NMDA (N-methyl-D-aspartate)型谷氨酸受体,因为PKA能够明显促进NMDA受体NR2B亚基第1472位酪氨酸的磷酸化,而这一作用可被src家族激酶抑制剂PP2完全阻断;(7)虽然外周组织损伤后,脊髓Src激酶的活性也明显升高,但抑制PKA并不影响Src的活化,提示：组织损伤可能通过不同的信号途径,分别激活Fyn和Src,共同参与中枢敏感化过程。综合以上实验结果,本研究提示：脊髓背角存在这样一条信号转导通路,即：PKA→Fyn→NR2B;外周组织损伤可能通过触发这样一条信号通路,上调NMDA受体的功能,诱发和维持慢性炎性疼痛症状。

关键词： cAMP依赖性蛋白激酶 src家族酪氨酸激酶 Fyn NMDA受体脊髓背角慢性炎性疼痛

外侧缰核T型钙通道在慢性炎性疼痛伴发抑郁中的作用研究

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外侧缰核T型钙通道在慢性炎性疼痛伴发抑郁中的作用研究

作者：申维南昌大学

学位级别：硕士

目的:在临床上,慢性疼痛患者伴发抑郁的比例高达30%～60%,而在严重抑郁症的患者中,共患慢性疼痛的发生率亦较高,这两种疾病中的每一种都会积极地促进另外一种的发展。然而令人遗憾的是,目前有关慢性疼痛致抑郁的中枢神经系统结构与功能... 详细信息

目的:在临床上,慢性疼痛患者伴发抑郁的比例高达30%～60%,而在严重抑郁症的患者中,共患慢性疼痛的发生率亦较高,这两种疾病中的每一种都会积极地促进另外一种的发展。然而令人遗憾的是,目前有关慢性疼痛致抑郁的中枢神经系统结构与功能基础仍不够明确,相应的临床治疗策略受限且缺乏针对性。外侧缰核（lateral habenular,LHb）是边缘系统与基底神经节环路的一个信息汇合点,是同时参与疼痛感知、负性情绪形成的中枢战略要塞,但LHb是否参与慢性疼痛伴发抑郁的调节尚不清楚。T型钙通道（T-type voltage-gated calcium channels,T-VGCC）在中枢和外周神经系统广泛表达,参与调控神经元兴奋性,其异常活动与情绪障碍、疼痛等密切相关。近年有研究发现,全身或LHb局部注射T-VGCC阻断剂可缓解疼痛或抑郁样表型。那么,慢性疼痛是否通过改变LHb的T-VGCC表达与功能、进而影响其活性进而导致抑郁呢?为了回答这一问题,本实验通过建立完全弗氏佐剂（complete Freund’s adjuvant,CFA）诱导的慢性炎性疼痛伴发抑郁模型,以LHb脑区的T-VGCC表达与功能变化为研究重点,探究慢性炎性疼痛伴发抑郁的中枢机制。方法:选取C57BL/6J野生型（Wild-type,WT）雄性小鼠（8 w,20–30g）,实验组（CFA组）在实验开始的第0 d和第10 d分别在小鼠左足底皮下注射10 ul CFA构建慢性炎性疼痛模型,对照组（Sham组）在同时期同部位注射相同体积生理盐水,持续观察小鼠体重和注射部位足底厚度。评估注射前和注射后第1、3、6、9、12、14、21、28、35、42、49及56 d机械缩足阈值（paw withdrawal threshold,PWT）和热缩足潜伏期（paw withdrawal latency,PWL）。同时,在注射CFA后机械痛敏存在时期（CFA注射后2 w、3 w）和恢复时期（CFA注射后8 w）检测小鼠焦虑抑郁样行为,明确CFA诱导的慢性炎性疼痛伴发抑郁的时间规律。首先,在慢性疼痛伴发抑郁时期,使用免疫组化和电生理技术观察LHb脑区神经元活动标志蛋白C-Fos的表达和神经元兴奋性改变情况。其次,在明确生理状态下LHb脑区T-VGCC各亚型（Ca V3.1、Ca V3.2、Ca V3.3）的表达情况以及T-VGCC对LHb神经元兴奋性调控的作用。最后运用免疫印迹和电生理技术明确LHb的T-VGCC在慢性炎性疼痛伴发抑郁时期的表达和功能变化情况。结果:1.在CFA注射1 d后,注射部位出现明显的红肿,并持续至少8 w;CFA注射后3 w小鼠体重增长较Sham组显著减慢;与Sham组相比,CFA小鼠的PWT在注射1 h后显著下降,注射后第28 d开始回升,直至第42 d恢复至Sham水平;CFA小鼠的PWL在注射后第1 h显著下降,但在第9 d观察到明显的恢复,于第10 d注射了第二次CFA后,CFA小鼠的热痛阈在第21天恢复至Sham水平,仍比机械痛阈恢复更早。***注射后3 w,小鼠出现焦虑抑郁样表型,并且在机械痛敏恢复之后即CFA注射后8 w仍可观察到小鼠的焦虑抑郁样行为。3.与Sham组相比,在CFA注射后3 w,LHb脑区C-Fos计数增多,神经元兴奋性增加。4.免疫荧光化学染色结果显示在LHb内Ca V3.1-Ca V3.3均有表达,Ca V3.1和Ca V3.3的荧光强度分别是Ca V3.2荧光强度的1.527倍和1.530倍;三种亚型均表达于神经元上。5.离体脑片灌注T-VGCC阻断剂Ni Cl2可以显著降低LHb神经元兴奋性。6.与Sham组相比,在CFA注射后3 w,LHb的T-VGCC各亚型表达无明显异常,但T钙电流（IT）振幅和电流密度上调。结论:综上,1.本研究发现CFA慢性炎性疼痛小鼠伴发焦虑抑郁表型具有时间依赖性,疼痛与情绪障碍可以共存与分离。2.本实验证实T-VGCC的功能增强导致的LHb神经元兴奋性上调是参与慢性炎性疼痛伴发抑郁发生发展的中枢机制之一。

关键词：慢性炎性疼痛抑郁焦虑外侧缰核 T型钙通道

电针对慢性炎性疼痛模型大鼠痛阈和脊髓背角神经肽Y表达的影响

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山东中医杂志 2020年第3期39卷 292-297页

作者：沈伟刘正冯晓飞施锦涛鲁忠燕袁文华赵舒煊周海宇兰州大学第二医院骨科甘肃兰州730030 甘肃省骨关节疾病研究重点实验室甘肃兰州730030 兰州大学第一医院影像与核医学科甘肃兰州730030

目的:观察电针对完全弗氏佐剂(CFA)诱发的炎性疼痛模型大鼠痛阈及其脊髓背角神经肽Y(NPY)表达的影响,探讨电针“足三里(ST36)+阳陵泉(GB34)”治疗慢性炎症疼痛的作用机制。方法:将24只正常痛阈的SD雄性大鼠随机分为空白组(Saline组)、... 详细信息

目的:观察电针对完全弗氏佐剂(CFA)诱发的炎性疼痛模型大鼠痛阈及其脊髓背角神经肽Y(NPY)表达的影响,探讨电针“足三里(ST36)+阳陵泉(GB34)”治疗慢性炎症疼痛的作用机制。方法:将24只正常痛阈的SD雄性大鼠随机分为空白组(Saline组)、模型组(CFA组)、假电针组(CFA+sham EA组)、电针组(CFA+EA组),每组6只,实验大鼠后足底注射CFA建立慢性炎性疼痛模型,在造模成功后第6天,开始电针“ST36+GB34”频率2 Hz、幅度1 mA、时间20 min、连续波,每天1次,连续治疗5 d,用热板试验、von Frey测试检测实验大鼠热痛阈和机械痛阈的改变,用免疫组织化学方法检查脊髓背角NPY表达变化。结果:电针治疗慢性炎性疼痛模型大鼠可以逆转CFA引起的热痛觉过敏(P慢性炎性疼痛的形成(P疼痛和进一步诱发脊髓背角中NPY表达增加发挥抗伤害作用。

关键词：电针慢性炎性疼痛脊髓背角神经肽Y 足三里阳陵泉大鼠

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粉防己碱对慢性炎性疼痛的镇痛作用

世界中医药 2022年第7期17卷 983-987页

作者：李峰孙丹妮娄峥龚邦周亚丽余明辉卿兰玉长沙医学院长沙410219

目的:研究粉防己碱对弗氏完全佐剂(FCA)致慢性炎性疼痛小鼠模型的镇痛作用。方法:建立FCA足底慢性炎性疼痛模型,使用粉防己碱进行干预治疗,结合机械刺激、热辐射刺激、热板实验及伤害性反应等疼痛行为学检测方法鉴定其镇痛作用特点,使... 详细信息

目的:研究粉防己碱对弗氏完全佐剂(FCA)致慢性炎性疼痛小鼠模型的镇痛作用。方法:建立FCA足底慢性炎性疼痛模型,使用粉防己碱进行干预治疗,结合机械刺激、热辐射刺激、热板实验及伤害性反应等疼痛行为学检测方法鉴定其镇痛作用特点,使用实时PCR、蛋白质印迹法等检测辣椒素瞬时受体电位1(TRPV1)mRNA和蛋白表达变化,探究其干预作用TRPV1敏化调控途径机制。结果:获得了慢性炎性疼痛的小鼠模型。粉防己碱可显著增加该慢性炎性疼痛模型的机械刺激和热辐射刺激痛阈值,却不影响该模型的热板刺激痛阈值及小鼠体质量,与正常对照组比较,粉防己碱干预后,FCA致慢性炎性疼痛小鼠模型的TRPV1产生明显减少(P慢性炎性疼痛小鼠模型的TRPV1产生,对慢性炎性疼痛具有镇痛作用,且未发现耐受性及毒性。

关键词：粉防己碱弗氏完全佐剂慢性炎性疼痛疼痛机制辣椒素瞬时受体电位1 镇痛干预治疗行为学检测

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民族药牛心朴子对慢性炎性疼痛的镇痛作用

疾病监测与控制 2021年第6期15卷 421-423,426页

作者：周丽王瑞洲赵世鹏陶丽郝福生马燕金晶韩璐宁夏医科大学药学院宁夏银川750004 宁夏少数民族医药现代化教育部重点实验室

目的:探讨沙生植物牛心朴子提取物对急性疼痛和慢性疼痛的镇痛活性,为其传统应用提供药效学证据。方法:采用胶原诱导的大鼠CIA模型,对其抗炎镇痛活性进行评价。结果:慢性疼痛CIA大鼠与Model组比较,牛心朴子给药组的缩足反射潜伏期明显延... 详细信息

目的:探讨沙生植物牛心朴子提取物对急性疼痛和慢性疼痛的镇痛活性,为其传统应用提供药效学证据。方法:采用胶原诱导的大鼠CIA模型,对其抗炎镇痛活性进行评价。结果:慢性疼痛CIA大鼠与Model组比较,牛心朴子给药组的缩足反射潜伏期明显延长,三个剂量组的机械缩足反射阈值显著升高。结论:牛心朴子对急性疼痛和慢性炎性疼痛都有显著的抑制作用。

关键词：牛心朴子类风湿性关节炎慢性炎性疼痛镇痛民族药

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小RNA有望成为慢性炎性疼痛新药标靶

企业技术开发 2010年第17期 113-113页

英国伦敦大学学院最新研究发现,小RNA(核糖核酸)会调节与慢性炎性疼痛相关的基因表达水平,这种与已知的疼痛机理完全不同的机制,可能是慢性炎性疼痛的最大弱点。研究人员称,新发现有助于开发出治疗慢性炎性疼痛的全新药物。

关键词：慢性炎性疼痛药物基因表达水平 RNA 标靶新药