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ROS积累激活缺氧诱导因子1α诱导的糖酵解对感觉毛细胞噪声损伤的保护作用

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ROS积累激活缺氧诱导因子1α诱导的糖酵解对感觉毛细胞噪声损伤的...

作者：梁硕山东大学

学位级别：硕士

研究背景长期暴露于噪声环境会引起噪声性听力损失（NIHL）,NIHL是世界范围内感音神经性听力损失最重要的原因之一,在世界范围内NIHL导致的听力损失也已成为一项重大公共卫生问题。NIHL的听力学特征和病理特征已有较为深入和确切的研究... 详细信息

研究背景长期暴露于噪声环境会引起噪声性听力损失（NIHL）,NIHL是世界范围内感音神经性听力损失最重要的原因之一,在世界范围内NIHL导致的听力损失也已成为一项重大公共卫生问题。NIHL的听力学特征和病理特征已有较为深入和确切的研究,表现为听阈的升高和内耳感觉毛细胞的不可逆性损伤与丢失,但NIHL的病理生理学机制比较复杂,目前尚不清楚。已有的研究表明NIHL的发生发展可能与氧化应激损伤、钙离子超载、谷氨酸-谷氨酰胺循环障碍、炎症因子瀑布反应、遗传易感性等机制有关,但确切机制尚不明确,是亟需解决的基础与转化研究问题。氧化应激损伤是NIHL发病的公认诱因之一,研究报道暴露于创伤性噪音环境时可以导致感觉毛细胞活性氧（ROS）的异常积累,并可能触发致死性的级联反应,然而也有研究表明ROS依赖性的分子信号对细胞的稳态维持和存活也有积极的影响,ROS作为一把双刃剑,在NIHL的发生发展中可能具有双重作用,值得我们深入探究。缺氧诱导因子1α（HIF-1α）作为转录因子可以调控细胞的物质能量代谢,尤其是细胞的糖酵解能力,研究表明HIF-1α与ROS之间存在调节与响应,并且HIF-1α在预防听力损失和保护感觉毛细胞方面也有一定的作用。结合以上证据,本研究拟探究ROS能否通过HIF-1α调控感觉毛细胞的物质能量代谢,并尝试进一步挖掘NIHL发生发展过程中ROS过载起到的具体作用,以明确NIHL的发病机制,寻找可能的保护性治疗靶点。研究方法本研究使用过氧化氢叔丁醇（t-BHP）刺激体外培养的感觉毛细胞HEI-OC1细胞,构建ROS过载的体外HEI-OC1细胞模型。在细胞模型中,通过开展线粒体含量、ATP含量、葡萄糖摄取能力、乳酸释放能力、细胞氧消耗率（OCR）与细胞外酸化率（ECAR）、糖酵解途径酶的表达等体外实验,以明确ROS过载对感觉毛细胞能量代谢的影响;此外,检测ROS过载的体外HEI-OC1细胞模型HIF-1α的表达变化,并通过小干扰RNA（siRNA）抑制Hiflα基因的表达,明确ROS对HEI-OC1细胞能量代谢的影响是否由HIF-1α介导。本研究在C57BL/6小鼠中建立了 NIHL模型,通过检测噪声暴露前后动物模型听性脑干反应（ABR）和畸变产物耳声发射（DPOAE）阈值的变化,明确NIHL的听力学特征;通过免疫荧光检测NIHL动物模型感觉毛细胞氧化应激水平、HIF-1α表达以及糖酵解途径酶的表达,以验证体外研究。研究结果本研究使用80 μM的t-BHP刺激HEI-OC1细胞4小时,成功构建了 ROS过载的体外HEI-OC1细胞模型。在细胞模型中证明:ROS过载可以导致HEI-OC1细胞线粒体损伤,但细胞ATP产生没有显著降低,ROS过载的体外HEI-OC1细胞表现为葡萄糖摄取能力增加、乳酸释放能力增强、OCR减小、ECAR增大、糖酵解相关酶表达升高,同时过载的ROS导致HEI-OC1细胞HIF-1α的表达增加。使用siRNA抑制Hif1α基因表达后,ROS过载导致HEI-OC1细胞的代谢改变被部分逆转。本研究通过连续两天给予C57BL/6小鼠声压级（SPL）为110 dB的噪声刺激2小时,成功构建NIHL动物模型,NIHL小鼠模型的ABR与DPOAE阈值均显著升高,并且NIHL小鼠的感觉毛细胞内氧化应激水平升高、HIF-1α与糖酵解途径相关酶的表达也均有升高。研究结论本研究表明,噪声导致感觉毛细胞内的ROS异常积累,增加的ROS诱导HIF-1α的稳定性增加,HIF-1α作为糖酵解的关键上游调控因子,促进葡萄糖摄取增加以及糖酵解途径激活。ROS的积累可以使线粒体结构与功能的破坏,导致线粒体呼吸能力损伤,增加的糖酵解途径可以补偿线粒体能量供应的不足,维持细胞内ATP的产生处于代偿状态,以保证细胞的存活。本研究通过体内外实验,证实了 ROS介导的HIF-1α上调通过重塑糖代谢来抵抗氧化应激损伤,在NIHL发生发展的过程中对感觉毛细胞可能具有一定的保护作用。本研究有助于我们更加全面客观地认识ROS在NIHL中的作用。

关键词：感觉毛细胞噪声性听力损失活性氧糖酵解缺氧诱导因子1α

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长蛸平衡囊的形态结构和神经支配模式

上海海洋大学学报 2016年第1期25卷 34-43页

作者：于世亮张旭光张云峰和友郭弘艺宋佳坤上海海洋大学水产与生命学院上海201306 上海海洋大学省部共建水产种质资源发掘与利用教育部重点实验室上海201306 上海海洋大学国际海洋研究中心上海201306 上海海洋大学海洋生物系统与神经科学研究所上海201306 美国马里兰大学工程学院土木和环境工程系美国马里兰20740 中国科学院上海应用物理研究所上海201204

采用光镜、扫描电镜、透射电镜和同步辐射等方法对长蛸平衡囊的形态和神经支配进行了研究。平衡囊位于长蛸头后部两侧的软骨腔中,表面是近似椭圆形的膜质结构。平衡囊表面缠绕的大量纤维丝,与软骨壁粘联后使囊悬浮于腔内的淋巴液中。平... 详细信息

采用光镜、扫描电镜、透射电镜和同步辐射等方法对长蛸平衡囊的形态和神经支配进行了研究。平衡囊位于长蛸头后部两侧的软骨腔中,表面是近似椭圆形的膜质结构。平衡囊表面缠绕的大量纤维丝,与软骨壁粘联后使囊悬浮于腔内的淋巴液中。平衡囊中的感觉毛细胞分为感觉斑(macula)和感觉脊(crista)两个区域,其中感觉斑毛细胞区被包裹着胶质粘液层的耳石覆盖,毛细胞动纤毛顶端嵌入耳石底层钙质微晶体间隙中;感觉脊区毛细胞呈带状螺旋型排列,共分九节,其毛细胞均由胶质顶(cupula)覆盖。毛细胞仅含等长、9+2微管型动纤毛,无静纤毛,其周围细胞含微绒毛。平衡囊内的一软骨凸起结构,相对感觉脊(anticrista),其表面无感觉毛细胞。同步辐射结果表明:支配感觉斑区的神经仅一条,而感觉脊区却由两条神经束从脑部经囊表后分支进入各自支配的毛细胞节区。

关键词：长蛸平衡囊感觉斑感觉脊感觉毛细胞

氨基糖甙类抗生素损害鸡耳蜗后前庭感觉毛细胞再生及耳石体修复

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临床耳鼻咽喉科杂志 1994年第2期8卷 102-105页

作者：李胜利朱宏亮张全忠白秦生西安医科大学第二附属医院耳鼻喉科西安医科大学第一附属医院

给雏鸡肌注庆大霉素（ＧＭ）８０ｍｇ／ｋｇ·ｄ共１０天，分别在注射后０、１、２、３、４周处死，取耳蜗行扫描电镜（ＳＥＭ）观察。结果发现ＧＭ损害前庭器造成感觉毛细胞大量消失，纤毛束融合、倒伏和断裂；耳石体破坏融合，表面粗... 详细信息

给雏鸡肌注庆大霉素（ＧＭ）８０ｍｇ／ｋｇ·ｄ共１０天，分别在注射后０、１、２、３、４周处死，取耳蜗行扫描电镜（ＳＥＭ）观察。结果发现ＧＭ损害前庭器造成感觉毛细胞大量消失，纤毛束融合、倒伏和断裂；耳石体破坏融合，表面粗糙不整；而在３周后，前庭器感觉上皮受损区有再生毛细胞，并已渐趋恢复成熟，耳石体形状亦修复正常。表明鸡前庭器受ＧＭ损害后感觉毛细胞有再生能力，耳石体亦存在修复能力。

关键词：前庭器感觉毛细胞庆大霉素鸡

豚鼠应用氨基甙类抗生素后感觉毛细胞膜的早期改变

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国际耳鼻咽喉头颈外科杂志 1990年第4期 250-251页

作者：郭红光

氨基甙类抗生素对内耳感觉细胞的影响已有很多报道。内耳感觉毛细胞表面包括纤毛表面覆盖着丰富的糖萼,它保持着纤毛的正常形态和稳定性,使纤毛排列成束,并使每根纤毛彼此分开,糖萼的改变与纤毛的融合密切相关。本实验用杂色成年豚鼠10... 详细信息

氨基甙类抗生素对内耳感觉细胞的影响已有很多报道。内耳感觉毛细胞表面包括纤毛表面覆盖着丰富的糖萼,它保持着纤毛的正常形态和稳定性,使纤毛排列成束,并使每根纤毛彼此分开,糖萼的改变与纤毛的融合密切相关。本实验用杂色成年豚鼠10只,另5只作为对照,将0.1ml庆大霉素硫酸盐溶液(含庆大霉素5mg)注入鼓泡,对照组注入等量生理盐

关键词：纤毛氨基豚鼠荷兰猪感觉毛细胞

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内耳疾病的局部给药研究

中国医学文摘（耳鼻咽喉科学） 2007年第2期22卷 81-83页

作者：孙建军冯红云海军总医院全军耳鼻咽喉头颈外科中心

近年来，经鼓室给药的局部治疗方式已成为治疗内耳病的新方法之一，逐渐引起学者们的兴趣。该技术的主要理论依据是：药物与蜗窗膜接触后，可直接经蜗窗膜渗透进入耳蜗鼓阶，并扩散至整个内耳间隙，上述过程不经过血-迷路屏障（blood-ly... 详细信息

近年来，经鼓室给药的局部治疗方式已成为治疗内耳病的新方法之一，逐渐引起学者们的兴趣。该技术的主要理论依据是：药物与蜗窗膜接触后，可直接经蜗窗膜渗透进入耳蜗鼓阶，并扩散至整个内耳间隙，上述过程不经过血-迷路屏障（blood-lybrinth barrier，BLB），因此称其为跨屏障给药。药物作用的靶组织包括：耳蜗或前庭的感觉毛细胞、

关键词：局部给药内耳疾病血-迷路屏障治疗方式药物作用感觉毛细胞鼓室给药内耳病

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P2嘌呤受体在内耳中的分布特性和功能