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17β-雌二醇对创伤后应激障碍恐惧记忆消退作用的研究进展

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中华精神科杂志 2024年第11期57卷 772-777页

作者：张鑫艺王菡唐佳豪冯琮勋孙琳山东第二医科大学心理学院潍坊261053 山东第二医科大学临床医学院潍坊261053

恐惧记忆消退受损是创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder,PTSD)的主要病理机制。恐惧记忆消退是指在无条件刺激(恐惧刺激)不呈现的情况下反复呈现条件刺激,进而消除个体已有的恐惧反应。17β-雌二醇作为一种神经保护因素,在... 详细信息

恐惧记忆消退受损是创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder,PTSD)的主要病理机制。恐惧记忆消退是指在无条件刺激(恐惧刺激)不呈现的情况下反复呈现条件刺激,进而消除个体已有的恐惧反应。17β-雌二醇作为一种神经保护因素,在调节介导海马的学习记忆功能方面起着关键作用,通过影响腹内侧前额叶、杏仁核和海马脑区等与消退学习有关的神经回路活动,调节恐惧消退学习效果。本文拟系统地探讨17β-雌二醇的来源、特点及其在PTSD恐惧记忆消退中发挥的重要效应,以期为研究PTSD的发病机制并寻找新的预防或干预靶点提供科学依据。

关键词：应激障碍,创伤后恐惧记忆消退 17β-雌二醇海马区

电针对单次长时间应激小鼠恐惧记忆消退及睡眠时相的影响及机制研究

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中国针灸 2024年第8期44卷 923-930页

作者：陈潇煜刘畅杜坤锐陈赟杨绍杰朱国旗王婧吉安徽中医药大学研究生院合肥230012 安徽中医药大学第二附属医院合肥230061 安徽中医药大学分子生物学/脑病重点实验室

目的:观察电针对单次长时间应激(SPS)小鼠恐惧记忆消退及睡眠时相的影响,从突触相关蛋白表达探究作用机制。方法:将32只雄性C57BL/6J小鼠随机分成对照组、模型组、电针组和帕罗西汀组,每组8只。采用改良SPS法对模型组、电针组和帕罗西... 详细信息

目的:观察电针对单次长时间应激(SPS)小鼠恐惧记忆消退及睡眠时相的影响,从突触相关蛋白表达探究作用机制。方法:将32只雄性C57BL/6J小鼠随机分成对照组、模型组、电针组和帕罗西汀组,每组8只。采用改良SPS法对模型组、电针组和帕罗西汀组小鼠进行模型制备。造模结束后7 d,电针组小鼠于“百会”和双侧“足三里”行电针干预,选用疏密波,频率3 Hz/15 Hz,电流强度1 mA,干预30 min;帕罗西汀组小鼠予帕罗西汀溶液(2.5 g/L)灌胃(10 mg/kg)。两组均每日干预1次,连续10 d。采用条件性恐惧实验和高架十字迷宫实验观察各组小鼠恐惧记忆消退和焦虑样行为;Medusa大小鼠脑电肌电记录系统检测小鼠睡眠时相;Western blot法检测小鼠海马组织突触后密度蛋白95(PSD95)、活性调节细胞骨架(ARC)、脑源性神经营养因子(BDNF)、谷氨酸受体2A(GluN2A)、谷氨酸受体2B(GluN2B)和谷氨酸受体1(GluA1)的蛋白表达。结果:与对照组比较,模型组小鼠恐惧再暴露3~15 min及恐惧消退0~3 min的凝滞时间延长(P恐惧消退指数降低(P恐惧再暴露3~6 min、12~15 min及恐惧消退0~3 min的凝滞时间缩短(P恐惧消退指数升高(P恐惧记忆消退障碍和睡眠时相异常,其机制可能与调控海马突触传递和可塑性蛋白表达有关。

关键词：创伤后应激障碍电针恐惧记忆消退睡眠时相突触可塑性

组蛋白去乙酰化酶抑制剂对慢性社交挫败应激小鼠恐惧记忆消退的影响及作用机制

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中华行为医学与脑科学杂志 2019年第8期28卷 721-726页

作者：高寒殷罗悦汤淇凯徐寒冰高棽棽郝景茹高灿徐州医科大学江苏省麻醉学重点实验室(江苏省麻醉与镇痛应用技术重点实验室) 221004

目的探讨组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylases inhibitor)辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid,SAHA)对慢性社交挫败应激模型(social defeat,SD)小鼠恐惧记忆消退的影响及作用机制。方法雄性C57BL/6J小鼠(7~8周龄)56只,随机分成7组(每组n=8),分为两步:对照组、对照-SAHA组、社交挫败组、社交挫败-SAHA组,验证SAHA对恐惧记忆消退的作用;以及社交挫败组、社交挫败-空载病毒组、社交挫败-BDNF病毒组,验证BDNF对恐惧记忆消退的影响,通过条件性恐惧记忆实验(fear conditioning test,FC)测定小鼠恐惧记忆消退,免疫印迹法(western blot,WB)测定小鼠海马HDAC2及BDNF的表达水平,免疫荧光法检测小鼠海马病毒过表达BDNF情况。结果(1)社交挫败组小鼠与对照组相比恐惧记忆消退情况明显受损(P恐惧记忆消退明显改善(P恐惧记忆消退明显改善(P恐惧记忆消退,其机制可能与抑制海马HDAC2,从而上调海马BDNF表达有关。

关键词：辛二酰苯胺异羟肟酸组蛋白去乙酰化酶抑制剂脑源性神经营养因子慢性应激恐惧记忆消退社交挫败

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恐惧记忆消退的表观遗传学机制

中国药物依赖性杂志 2017年第3期26卷 161-166页

作者：马玉努吴萍北京大学中国药物依赖性研究所北京100191

恐惧消退被认为是一种通过形成新的抑制性学习来拮抗最初的恐惧记忆的复杂过程。目前,通过旨在促进恐惧消退的疗法治疗诸如创伤后应激障碍等神经精神疾病已在临床上取得了较好的疗效,并且持续的恐惧记忆是很多精神心理障碍的重要基础,... 详细信息

恐惧消退被认为是一种通过形成新的抑制性学习来拮抗最初的恐惧记忆的复杂过程。目前,通过旨在促进恐惧消退的疗法治疗诸如创伤后应激障碍等神经精神疾病已在临床上取得了较好的疗效,并且持续的恐惧记忆是很多精神心理障碍的重要基础,如焦虑症、抑郁症、恐惧症、创伤后应激障碍等。这也使得恐惧记忆消退的相关研究在近年来受到高度重视。此外,恐惧记忆的消退受到表观遗传机制的调控,关于表观遗传调控的研究为恐惧记忆相关疾病的治疗提供了潜在靶点。因此,深入探讨恐惧记忆消退的表观遗传学机制,对于相关疾病的临床治疗及药物研发具有十分重要的意义。本文就恐惧记忆消退的表观遗传学机制研究进展进行综述。

关键词：恐惧记忆消退表观遗传甲基化组蛋白乙酰化染色质重塑非编码RNA

海马突触后致密蛋白95在七氟烷抑制小鼠恐惧记忆消退机制中的作用

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上海医学 2019年第8期42卷 475-478页

作者：牛婉秋康瑜唐玲于布为薛庆生上海交通大学医学院附属瑞金医院麻醉科

目的观察七氟烷对创伤后应激障碍(PTSD)小鼠恐惧记忆消退的影响,探讨海马区域调节突触可塑性的突触后致密蛋白95(PSD95)在其中可能的作用。方法将36只C57BL/6雄性小鼠随机分入空白对照组、电刺激对照组、电刺激+七氟烷组,每组12只。通... 详细信息

目的观察七氟烷对创伤后应激障碍(PTSD)小鼠恐惧记忆消退的影响,探讨海马区域调节突触可塑性的突触后致密蛋白95(PSD95)在其中可能的作用。方法将36只C57BL/6雄性小鼠随机分入空白对照组、电刺激对照组、电刺激+七氟烷组,每组12只。通过情景条件恐惧实验建立小鼠恐惧记忆研究模型。在记忆的巩固期,电刺激+七氟烷组小鼠给予含体积分数为0.03的七氟烷气体吸入4 h,电刺激对照组小鼠给予不含七氟烷的相同气体吸入4 h,空白对照组完成相同训练流程但不给予声音和电刺激。在情景条件恐惧实验结束后第1、2、4和6周进行恐惧记忆测试,记录情景测试和声音测试中小鼠的僵直时间。在第6周恐惧记忆测试后,采用Western印迹法检测小鼠海马区PSD95的相对表达量。结果在情景条件恐惧实验结束后第1周的情景测试和声音测试中,电刺激对照组和电刺激+七氟烷组小鼠的僵直时间均显著长于空白对照组(P值均0.05)。在情景条件恐惧实验结束后第2、4和6周的情景测试和声音测试中,电刺激对照组和电刺激+七氟烷组的僵直时间均显著长于空白对照组(P值均恐惧记忆巩固期给予七氟烷能够抑制恐惧记忆的消退,这一作用可能是通过七氟烷抑制海马区PSD95的表达来实现的。

关键词：七氟烷突触后致密蛋白95 恐惧记忆消退

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麻醉和手术对恐惧记忆消退的影响

麻醉和手术对恐惧记忆消退的影响

作者：徐元玲安徽医科大学

学位级别：硕士

背景:创伤后应激障碍（Post-traumatic stress disorder,PTSD）是指个体在经历严重创伤性事件后迟发出现的持续性心理障碍,好发于青春期人群。PTSD的形成与恐惧记忆增强和恐惧记忆消退障碍密切相关。基于恐惧记忆消退理论的暴露疗法是治... 详细信息

背景:创伤后应激障碍（Post-traumatic stress disorder,PTSD）是指个体在经历严重创伤性事件后迟发出现的持续性心理障碍,好发于青春期人群。PTSD的形成与恐惧记忆增强和恐惧记忆消退障碍密切相关。基于恐惧记忆消退理论的暴露疗法是治疗PTSD的金标准。临床证据表明,约20%的患者在手术后存在明显的PTSD症状,但其发生机制尚不清楚。先前的研究证明,麻醉药物和手术可以通过影响记忆的编码、巩固与提取过程,导致术后认知的改变,但麻醉药物和手术对恐惧记忆消退的影响暂不明确。手术后的PTSD症状是否由恐惧记忆消退障碍导致值得思索。另外,已有研究表明炎症反应会导致恐惧记忆消退障碍,而手术会导致严重的炎症反应,因此我们推测手术可能会通过产生的炎症反应导致恐惧记忆消退障碍,进而引发PTSD症状。近年来麻醉药物右美托咪定（Dexmedetomidine,Dex）被发现具有显著的抗炎作用。由此我们猜测右美托咪定可能通过其抗炎作用减轻手术后的恐惧记忆消退障碍。综上,我们拟观察丙泊酚、七氟烷、右美托咪定和手术对青春期小鼠恐惧记忆消退的影响,并进一步探究是否能通过右美托咪定的抗炎作用减轻手术后恐惧记忆消退障碍。方法:28-30日龄的C57BL/6小鼠分为两部分后随机分为药物处理组:对照组、丙泊酚组（200mg/kg）、七氟烷组（2%,2 h）、右美托咪定组（40μg/kg）以及手术处理组:手术组、手术对照组、手术+右美托咪定（40μg/kg）组。每组14只小鼠。其中一部分小鼠在条件恐惧配对训练后进行药物或手术处理,观察线索/情景恐惧记忆消退训练和消退训练后的恐惧记忆保留。另一部分经过条件恐惧配对训练后的小鼠在消退训练后立即进行药物或手术处理,观察消退记忆巩固情况。最后检测药物和手术处理后小鼠腹内侧前额叶皮层（vm PFC）中TNF-α和IL-6水平。结果:研究结果表明,在线索恐惧记忆消退训练及消退训练后24小时的恐惧记忆保留测试中,丙泊酚组小鼠的凝滞时间百分比要显著高于对照组。手术组小鼠在线索恐惧记忆消退训练及消退训练后24小时的恐惧记忆保留测试中凝滞时间百分比显著高于对照组和手术+右美托咪定组。此外,手术组小鼠在线索恐惧记忆消退训练后巩固阶段凝滞时间百分比要显著高于对照组,但手术组与手术+右美托咪定组小鼠在此期间凝滞时间百分比没有明显区别。最后,各组小鼠vm PFC中TNF-α和IL-6的水平均未有显著改变。结论:丙泊酚损害青春期小鼠线索恐惧记忆消退训练和训练后的记忆保留,手术导致青春期小鼠的线索恐惧记忆消退障碍,右美托咪定可以减轻手术后的恐惧记忆消退障碍。

关键词：麻醉药物手术恐惧记忆消退右美托咪定

海马齿状回脑区αCaMKⅡ活性上升对创伤后应激障碍模型大鼠恐惧记忆消退的影响

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海马齿状回脑区αCaMKⅡ活性上升对创伤后应激障碍模型大鼠恐惧记...

作者：周伟豪华东师范大学

学位级别：硕士

创伤后应激障碍(Post-Traumatic Stress Disorder,PTSD)是指个体经历极端事件(如战争、事故和自然灾害)后出现的一种异常精神反应,其中包括过度警觉、焦虑、抑郁、恐惧等情绪和认知障碍。恐惧记忆消退受损是PTSD的最主要症状之一,但其... 详细信息

创伤后应激障碍(Post-Traumatic Stress Disorder,PTSD)是指个体经历极端事件(如战争、事故和自然灾害)后出现的一种异常精神反应,其中包括过度警觉、焦虑、抑郁、恐惧等情绪和认知障碍。恐惧记忆消退受损是PTSD的最主要症状之一,但其机制还未探明。到目前为止,对于PTSD还未有效的治疗方案。因此,研究恐惧记忆受损的机制对于揭示PTSD的病理机制尤为重要。本文首先利用单一连续刺激(Single prolonged stress,SPS)方式建立PTSD大鼠模型,测定了SPS模型大鼠海马脑区相关的场景恐惧记忆消退能力,检测了海马齿状回(Dentate Gyrus,DG)脑区内侧前穿质通路(Medial perforant path,MPP)长时程抑制(Long-term depression,LTD)以及DG脑区Thr-286位点磷酸化的αCa MKII含量。主要研究结果如下:1)行为学结果表明,SPS模型大鼠场景恐惧记忆消退(fear extinction)能力受损;2)离体脑片电生理记录数据表明,SPS模型大鼠DG脑区MPP通路LTD受损;3)Western blotting结果显示,SPS模型大鼠DG脑区Thr-286位点磷酸化的αCa MKII含量增加。以上结果表明,SPS模型大鼠的场景恐惧记忆消退能力受损、DG脑区MPPLTD受损以及αCa MKII活性升高。这提示DG脑区LTD受损及αCa MKII活性上升可能与SPS模型大鼠场景恐惧记忆消退能力受损有关。为了进一步验证αCa MKII活性变化参与PTSD的发生,我们根据场景恐惧记忆消退能力不同,将野生型大鼠分为场景恐惧强消退组与弱消退组,测定对比两组大鼠DG脑区Thr-286位点磷酸化的αCa MKII含量。主要研究结果如下:1)Weatern blotting结果显示,在场景恐惧弱消退组,大鼠海马DG脑区Thr-286位点磷酸化的αCa MKII含量显著高于强消退组;2)场景恐惧弱消退组大鼠经历应激刺激后,焦虑样行为水平显著高于强恐惧消退组。以上结果提示,αCa MKII活性增高,场景恐惧记忆消退能力降低。为了进一步证明DG脑区αCa MKII活性上升可能导致场景恐惧记忆消退受损,我们采用腺相关病毒特异性上调大鼠DG脑区αCa MKII含量,测定其对大鼠场景恐惧记忆消退和DG脑区LTD的影响,实验结果如下:1)特异性上调DG脑区αCa MKII使大鼠场景恐惧记忆消退能力受损;2)特异性上调DG脑区αCa MKII,减弱DG脑区MPP通路的LTD。综上所述,αCa MKII活性上升损害了大鼠场景恐惧记忆消退以及DG脑区MPP通路LTD,为PTSD的治疗提供了新启示。

关键词：创伤后应激障碍恐惧记忆消退齿状回 Alpha钙/钙调蛋白依赖蛋白激酶Ⅱ 长时程抑制

创伤后应激障碍小鼠海马恐惧记忆消退相关神经元的异常激活

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神经解剖学杂志 2023年第6期39卷 617-623页

作者：刘珺琛解进祎刘明月肖昊翔郭保霖武胜昔陕西中医药大学基础医学院咸阳712000 空军军医大学基础医学院神经生物学教研室西安710032 延安大学医学院生理学教研室延安716099

目的:分析创伤后应激障碍(PTSD)小鼠恐惧记忆消退过程中海马各亚区神经元的激活及差异。方法:使用两种即刻早期基因蛋白标记策略,对PTSD小鼠条件性恐惧记忆消退相关神经元进行标记。第一组利用免疫荧光染色技术,使用野生型小鼠对海马区... 详细信息

目的:分析创伤后应激障碍(PTSD)小鼠恐惧记忆消退过程中海马各亚区神经元的激活及差异。方法:使用两种即刻早期基因蛋白标记策略,对PTSD小鼠条件性恐惧记忆消退相关神经元进行标记。第一组利用免疫荧光染色技术,使用野生型小鼠对海马区域神经元Arc蛋白进行标记并观察;第二组使用Fos-CreER~(T2);Ai9转基因小鼠,在恐惧记忆消退前23 h注射他莫昔芬诱导荧光蛋白表达,标记相关神经元并观察。通过对标记的海马神经元数量及树突分支结构进行分析,对比海马神经元激活水平和神经元树突的可塑性变化。结果:两组实验观察发现Arc和Fos阳性神经元主要分布在背侧海马,其中Arc蛋白显色在CA3和DG亚区呈富集分布,CA1、CA2亚区的分布则较为散在,而Fos阳性神经元在海马DG亚区表达富集,散在分布于CA1、CA2和CA3亚区。与对照组对比,PTSD组海马各亚区表达Arc蛋白神经元数目没有明显差异;而PTSD组海马中CA1、CA3、DG亚区的Fos阳性神经元数量显著增加(P恐惧记忆消退过程中海马不同亚区神经元存在异常激活,但激活的神经元树突分支无明显可塑性改变。

关键词：恐惧记忆消退创伤后应激障碍海马 Fos 小鼠

雷帕霉素促进创伤后应激障碍模型小鼠恐惧记忆消退的研究

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今日药学 2024年第7期34卷 499-503页

作者：吴宋芬庄海才李宽广东医科大学药学院广东东莞523000 深圳市人民医院(暨南大学第二临床医学南方科技大学第一附属医院)广东深圳518020

目的探讨雷帕霉素通过促进自噬对创伤后应激障碍(Posttraumatic stress disorder,PTSD)模型小鼠恐惧记忆消退的影响。方法通过条件恐惧消退训练构建创伤后应激障碍小鼠模型,蛋白印迹检测微管相关蛋白1轻链3(LC3)和Beclin-1的蛋白表达... 详细信息

目的探讨雷帕霉素通过促进自噬对创伤后应激障碍(Posttraumatic stress disorder,PTSD)模型小鼠恐惧记忆消退的影响。方法通过条件恐惧消退训练构建创伤后应激障碍小鼠模型,蛋白印迹检测微管相关蛋白1轻链3(LC3)和Beclin-1的蛋白表达水平。免疫荧光染色检测LC3表达。通过脑区立体定位将雷帕霉素注射到小鼠海马区,条件恐惧记忆消退训练评估其对小鼠恐惧记忆消退的影响。结果与未训练组相比,恐惧记忆消退训练后自噬相关蛋白Beclin-1和LC3-II的蛋白表达显著升高(P恐惧消退训练(P消退训练后24 h的恐惧记忆水平(P恐惧记忆消退,降低恐惧记忆水平,其机制可能与自噬水平增加有关。本研究结果为PTSD的药物研发提供了理论基础。

关键词：雷帕霉素自噬恐惧记忆消退 LC3