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MAP7在肺腺癌发病中的作用及机制研究

MAP7在肺腺癌发病中的作用及机制研究

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作者：王清香山东大学

学位级别：硕士

研究目的:肺癌已成为全世界范围内发病率及死亡率最高的恶性肿瘤。肺癌在组织学上分为非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC)、小细胞肺癌(Small Cell Lung Cancer,SCLC)。NSCLC 占所有肺癌的 85%,肺腺癌(Lung Adenocarcinoma... 详细信息

研究目的:肺癌已成为全世界范围内发病率及死亡率最高的恶性肿瘤。肺癌在组织学上分为非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC)、小细胞肺癌(Small Cell Lung Cancer,SCLC)。NSCLC 占所有肺癌的 85%,肺腺癌(Lung Adenocarcinoma,LUAD)是NSCLC中最常见的病理类型,尽管以手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等综合治疗有了较大的进展,但LUAD的治疗结果仍不理想,其主要原因是LUAD的确切发病机制不详。微管是细胞骨架重要组成成分之一,参与细胞运动、极化、有丝分裂、转运等。微管相关蛋白在调节微管动态平衡中发挥重要作用。近年来研究发现,肿瘤细胞中某些微管相关蛋白存在异常表达,这些蛋白引起微管动态系统的失衡,在肿瘤的发生发展中起重要的作用。微管相关蛋白7(Microtubule Associated Protein 7,MAP7)是微管相关蛋白家族中的一员,其在细胞增殖和分化过程中发挥重要作用。MAP7在宫颈癌、结肠癌和急性髓细胞白血病等中高表达,并与不良预后相关。癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)等数据库中发现MAP7在LUAD中表达量升高,但其在LUAD发生发展中的机制尚不明确。本研究旨在探索MAP7对LUAD增殖、侵袭迁移的影响及其可能的作用机制。研究方法:1.从TCGA下载LUAD的转录组数据,使用R语言对MAP7表达进行mRNA水平分析。利用基因表达谱交互式分析(Gene Expression Profiling Interactive Analysis,GEPIA)数据库对表达进行验证。使用临床蛋白质组肿瘤分析联盟(Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium,CPTAC)进行MAP7蛋白水平差异分析。使用人类蛋白图谱数据库(Human Protein Atlas,HPA)进行MAP7免疫组织化学染色分析。2.使用在线数据库K-M plotter进行生存分析,探索MAP7是否与LUAD患者预后相关。3.利用实时定量聚合酶链式反应(real-time quantitative PCR,RT-qPCR)和蛋白免疫印迹实验(western blotting)实验检测MAP7在气道上皮细胞(Beas-2B)和3种LUAD细胞系(A549、H1299、PC9)中的表达情况,并依据LUAD细胞系中MAP7表达水平选择合适细胞系进行后续功能实验研究。4.在A549细胞系和PC9细胞系中转染小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA),在PC9细胞系和H1299细胞系中转染MAP7过表达质粒。验证敲减或者过表达效率后,进行CCK-8、EDU增殖实验、划痕实验、Transwell侵袭和迁移实验。5.使用慢病毒构建过表达和敲减MAP7的PC9稳转株,进行裸鼠皮下成瘤实验,进而探讨MAP7在体内对LUAD增殖的影响。6.使用基因集富集分析(Gene set enrichment analysis,GSEA)对 MAP7 高表达组进行通路富集分析探讨MAP7对LUAD的作用机制,并对富集分析结果采用western blotting实验在LUAD细胞系中进行验证。7.使用CIBERSORT进行LUAD中MAP7表达水平与免疫细胞浸润及免疫检查点基因相关性分析。研究结果:1.MAP7在LUAD中表达量升高并与LUAD患者不良预后相关。对TCGA中MAP7进行mRNA水平差异分析结果表明MAP7表达量在LUAD患者肿瘤组织中高于正常组织。对TCGA中LUAD患者癌症组织和癌旁组织MAP7表达量进行配对差异,结果表明MAP7在癌症组织中高于癌旁组织。使用GEPIA数据库进行MAP7表达量验证,结果同样表明MAP7表达量在LUAD肿瘤组织中较高。CPTAC数据库结果同样表明在LUAD肿瘤组织中MAP7蛋白表达水平高于正常组织。HPA数据库肺组织免疫组织化学染色表明LUAD癌症组织中MAP7表达量高。K-M plotter数据库生存分析结果表明,MAP7低表达组患者生存时间要长于MAP7高表达组。2.MAP7在体外促进LUAD细胞的增殖、侵袭和迁移。RT-qPCR和western blotting实验结果显示在A549细胞系、PC9细胞系和H1299细胞系中MAP7表达量高于支气管上皮细胞,并且MAP7在A549种表达量最高,在H1299中表达量最低。在A549细胞系和PC9细胞系中敲减MAP7进行后续功能实验,发现MAP7敲减组的细胞增殖、侵袭和迁移能力都低于对照组细胞。在PC9细胞系和H1299细胞系中过表达MAP7后续功能实验示过表达组细胞增殖、侵袭和迁移能力均强于对照组细胞。3.MAP7在体内促进LUAD细胞的增殖。在PC9细胞系中通过使用慢病毒构

关键词：微管相关蛋白7 肺腺癌 wnt/β-catenin信号通路增殖侵袭迁移

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