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微管抑制剂在血管新生性疾病中的作用机制研究进展

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基础医学与临床 2023年第2期43卷 327-331页

作者：方思尹刘辰吴晋晖海军军医大学第一附属医院眼科上海200433 海军军医大学第三附属医院眼科上海200438

新生血管性疾病累及多系统和多器官,是以血管新生为特征的一大类疾病,其中包含肿瘤、心血管疾病和眼部疾病等。微管抑制剂是一类通过改变微管状态,从而抑制新生血管生成及阻断新生血管的天然或合成类药物,其可能通过影响血管生成相关基... 详细信息

新生血管性疾病累及多系统和多器官,是以血管新生为特征的一大类疾病,其中包含肿瘤、心血管疾病和眼部疾病等。微管抑制剂是一类通过改变微管状态,从而抑制新生血管生成及阻断新生血管的天然或合成类药物,其可能通过影响血管生成相关基因及细胞因子、诱导细胞凋亡及阻滞细胞周期发挥作用。

关键词：新生血管性疾病微管抑制剂微管作用机制

微管抑制剂诱导肿瘤细胞有丝分裂灾难研究进展

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中国药理学通报 2015年第12期31卷 1637-1640页

作者：邹翔王超曲中原方月妮盛洁静季宇彬哈尔滨商业大学国家教育部抗肿瘤天然药物工程研究中心黑龙江哈尔滨150076 哈尔滨商业大学药物研究所博士后科研工作站黑龙江哈尔滨150076 哈尔滨商业大学药学院黑龙江哈尔滨150076

微管抑制剂一直是抗肿瘤药物研究的热点。微管抑制剂通过促进或抑制微管的聚合来破坏微管的动态平衡,阻碍肿瘤细胞纺锤体形成,阻滞细胞分裂进程从而发挥抗肿瘤作用。有丝分裂灾难是发生在细胞有丝分裂期,由细胞分裂异常和纺锤体结构的... 详细信息

微管抑制剂一直是抗肿瘤药物研究的热点。微管抑制剂通过促进或抑制微管的聚合来破坏微管的动态平衡,阻碍肿瘤细胞纺锤体形成,阻滞细胞分裂进程从而发挥抗肿瘤作用。有丝分裂灾难是发生在细胞有丝分裂期,由细胞分裂异常和纺锤体结构的损伤而造成的细胞死亡现象。近年来,微管抑制剂能够诱导肿瘤细胞发生有丝分裂灾难已被临床证实,并越来越受到人们关注。现对微管抑制剂的最新研究进展进行综述,并探讨其诱导肿瘤细胞发生有丝分裂灾难死亡的分子机制。

关键词：微管抑制剂微管蛋白聚合剂微管蛋白解聚剂有丝分裂灾难纺锤体组装检查点分子机制

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微管抑制剂的抗肿瘤作用机制

国际药学研究杂志 2014年第6期41卷 623-629页

作者：关芳王莉莉军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

微管是一种动态的细丝状细胞骨架蛋白,也是中心粒的主体分子,微管纤维有序的动态变化是细胞有丝分裂的重要保证。微管抑制剂与微管蛋白结合促进或抑制微管的装配、干扰微管组成纺锤丝的正常结构与功能,具有干扰细胞有丝分裂、抑制细胞... 详细信息

微管是一种动态的细丝状细胞骨架蛋白,也是中心粒的主体分子,微管纤维有序的动态变化是细胞有丝分裂的重要保证。微管抑制剂与微管蛋白结合促进或抑制微管的装配、干扰微管组成纺锤丝的正常结构与功能,具有干扰细胞有丝分裂、抑制细胞增殖的作用,发挥明确的抗肿瘤效应。靶向微管的抗肿瘤药物已成为当今抗肿瘤药物研究的重要方面,目前已上市或进入临床试验的微管抑制剂类药物有数十种之多,它们的作用位点不尽相同。本文系统介绍了微管抑制剂类药物的作用机制,并简要介绍紫杉醇、长春碱和秋水仙碱等几类微管抑制剂的研究进展。

关键词：微管抑制剂抗肿瘤机制紫杉醇长春碱秋水仙碱

新型微管抑制剂IMB5046的合成及抗血管生成活性

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药学学报 2019年第3期54卷 469-474页

作者：郑艳波弓建华许先栋甄永苏中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

IMB5046是新发现的硝基苯甲酸类微管抑制剂,本文报道了IMB5046的合成过程及其体外抗血管生成活性。本研究以2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酸与4-甲硫基苄醇通过两步反应生成IMB5046,终产物结构经1H NMR和HR-MS确证。MTT法检测化合物对细胞增... 详细信息

IMB5046是新发现的硝基苯甲酸类微管抑制剂,本文报道了IMB5046的合成过程及其体外抗血管生成活性。本研究以2-(4-吗啉基)-5-硝基苯甲酸与4-甲硫基苄醇通过两步反应生成IMB5046,终产物结构经1H NMR和HR-MS确证。MTT法检测化合物对细胞增殖的影响;荧光法检测化合物对细胞骨架的影响;流式细胞术检测IMB5046对细胞周期的影响;划痕及Transwell实验检测细胞的运动能力;内皮小管形成实验检测IMB5046对血管生成的影响。结果显示IMB5046可诱导血管内皮细胞的收缩及微管骨架的解聚,抑制内皮细胞及肿瘤细胞的增殖。两种原料药对细胞形态、微管结构及细胞生长均没有明显影响。IMB5046将内皮细胞阻滞于G2/M期。较低细胞毒浓度的IMB5046即可显著抑制内皮细胞的运动能力。IMB5046可抑制内皮小管的形成,使内皮小管数及节点数显著减少。以上结果表明, IMB5046有希望成为一种具有抗血管生成活性的靶向微管药物。

关键词：微管抑制剂 IMB5046 合成抗血管生成

新型微管抑制剂BZML诱导H1299细胞G2/M期阻滞及细胞凋亡

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沈阳药科大学学报 2018年第4期35卷 306-311,328页

作者：邵洋吴岑白兆石刘勇中国医科大学附属盛京医院检验科辽宁沈阳110004 中国医科大学附属盛京医院呼吸内科辽宁沈阳110004 沈阳药科大学生命科学与生物制药学院辽宁沈阳110016

目的研究新型微管抑制剂5-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-4-甲基-2-(对甲苯基)咪唑[5-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-4-methyl-2-(p-tolyl)imidazole,BZML]抑制人非小细胞肺癌H1299细胞增殖的机制。方法采用MTT法评价BZML体外抑制H1299细胞的活性。免疫荧光染色观察BZML对微管的抑制作用。采用流式细胞技术考察BZML对H1299细胞周期的影响,并检测H1299细胞活性氧(ROS)的产生及细胞凋亡的情况。结果 BZML时间及剂量依赖性地抑制H1299细胞增殖,半数抑制浓度(IC50)为14.6 nmol·L-1。BZML通过抑制微管聚合,引起H1299细胞发生G2/M期阻滞,并通过诱导活性氧的产生,最终导致细胞凋亡。结论 BZML是一种新型的微管抑制剂,能诱导H1299细胞发生G2/M期阻滞,并通过诱导ROS的产生引起细胞凋亡的发生。

关键词：微管抑制剂周期阻滞活性氧细胞凋亡

P53抑制剂和微管抑制剂对银屑病表皮角质形成细胞糖皮质激素受体核转运的影响

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中国免疫学杂志 2016年第1期32卷 101-103页

作者：张育华黄文晖莫菊彩台州市肿瘤医院皮肤科台州317502 台州中西医结合医院皮肤科台州317500 台州市肿瘤医院药剂科台州317502

目的:探讨P53抑制剂和微管抑制剂对银屑病表皮角质形成细胞糖皮质激素受体(GR)核转运的影响。方法:分离和培养银屑病患者和正常人表皮角质形成细胞,分别与P53抑制剂和微管蛋白抑制剂共培养,加或不加血管内皮细胞生长因子(VEGF),间接免... 详细信息

目的:探讨P53抑制剂和微管抑制剂对银屑病表皮角质形成细胞糖皮质激素受体(GR)核转运的影响。方法:分离和培养银屑病患者和正常人表皮角质形成细胞,分别与P53抑制剂和微管蛋白抑制剂共培养,加或不加血管内皮细胞生长因子(VEGF),间接免疫荧光法检测上述因素对GR核转位的影响。结果:VEGF可诱导正常角质形成细胞发生核转位;P53抑制剂抑制了VEGF诱导的GR核转位。与VEGF共培养的角质形成细胞的核转位评分显著低于单纯角质形成细胞的核转运评分,差异有统计学意义(P微管抑制剂可完全将正常表皮角质形成细胞的GR滞留在胞浆中,在加入VEGF后,与单纯微管抑制剂组比较,胞浆中GR并没有明显增多;而微管抑制剂和P53抑制剂共培养,会有少量GR进入角质形成细胞的胞核中。结论:微管介导银屑病角质形成细胞GR的核摄取,P53参与了GR的核输出。

关键词：银屑病糖皮质激素受体 P53抑制剂微管抑制剂

食管癌中CHFR基因的甲基化与微管抑制剂敏感性的关系

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食管癌中CHFR基因的甲基化与微管抑制剂敏感性的关系

作者：云天洋中国人民解放军军医进修学院

学位级别：硕士

背景与目的：CHFR基因(checkpoint with FHA and ring finger),是一种在人类癌症中失活的新的细胞周期检查点基因,在有丝分裂应激时,延迟染色体的凝聚,阻止细胞进入有丝分裂中前期。研究表明,在很多肿瘤中,CHFR的表达由于CpG岛甲基化而... 详细信息

背景与目的：CHFR基因(checkpoint with FHA and ring finger),是一种在人类癌症中失活的新的细胞周期检查点基因,在有丝分裂应激时,延迟染色体的凝聚,阻止细胞进入有丝分裂中前期。研究表明,在很多肿瘤中,CHFR的表达由于CpG岛甲基化而沉默,甲基化也可导致CHFR沉默的肿瘤细胞对微管抑制剂有着特殊的敏感性。本研究应用甲基化特异性PCR (MSP)法检测正常食管粘膜、食管不典型增生、食管癌组织及食管癌细胞系CHFR基因启动子区域的甲基化情况,探讨CHFR基因在食管癌中的表观遗传学调控机制：运用MSP和RT-PCR等方法分析5-aza-2-deoxycytidine (DNA甲基化酶抑制剂)处理食管癌细胞株前后CHFR基因表达和甲基化的关系;用各种化疗药物处理食管癌细胞株,通过检测细胞活性及细胞周期来分析食管癌细胞株对不同化疗药物的敏感性。方法：1、应用RT-PCR法检测CHFR基因在5-aza-dc处理前后食管癌细胞株的表达变化,进一步明确CHFR基因的表达是否受表观遗传学调控。用MSP法检测正常人食管粘膜、食管粘膜不典型增生、食管癌组织及食管癌细胞系中CHFR基因的甲基化情况。 2、用紫杉醇taxanes (Tax),多西紫杉醇docetaxel (Doc),鬼臼乙叉甙etoposide (VP16),顺铂cisplatinum (CDDP),5-氮杂-2’脱氧胞苷5-aza-2’-deoxycytidine (5-aza-dc)刺激食管癌细胞株,并用CCK-8 kit检测甲基化细胞株(KYSE70, KYSE150)和非甲基化细胞株(KYSE140, KYSE450)细胞活性,根据细胞生长抑制率来判断其对化疗药物的敏感性。用流式细胞仪检测甲基化细胞株(KYSE70, KYSE150)和非甲基化细胞株(KYSE450)在5-aza-dc、Tax、Doc、VP16及CDDP处理后的细胞周期变化,进一步研究其化疗敏感性的机制。结果：应用RT-PCR法检测10个食管癌细胞株的mRNA表达,在细胞株KYSE30, KYSE140, KYSE180, KYSE450, KYSE520, TE7和SEG1中,CHFRmRNA有表达,而在细胞株KYSE70, KYSE150和KYSE510中表达缺失。为了验证CHFR的mRNA的表达是否与其甲基化相关,我们应用甲基化酶抑制剂5-aza-dc处理食管癌细胞系96h后,发现表达缺失的KYSE70, KYSE150和KYSE510的表达恢复,而先前表达的其他7个细胞株表达无变化。以上结果说明,5-aza-dc作用于细胞后,可以逆转CHFR基因的表达沉默,恢复CHFR基因mRNA的表达。 MSP检测结果显示：109例食管癌组织中49例发生CHFR基因甲基化;食管不典型增生组织50例中2例发生CHFR基因甲基化;6例正常食管粘膜均无CHFR甲基化。三者相比有统计学差异(p0.05)。细胞活性检测：在只添加Tax和Doc实验组中甲基化细胞株KYSE70, KYSE150的细胞抑制率高于非甲基化细胞株(KYSE140, KYSE450) (p抑制率低于单加Tax或Doc两组的抑制率(p抑制率比单加Tax或Doc两组的细胞抑制率高(p抑制率比单加VP16或CDDP组的抑制率均高(p0.005)。结论：CHFR基因在食管癌的发生中有着重要的作用,其启动子区域CpG岛甲基化导致了CHFR的失活抑制了其表达。应用5-aza-dc处理后CHFR表达的恢复为食管癌的治疗提供了新途径。通过食管癌细胞系CHFR甲基化与化疗药物关系的研究,我们推测CHFR的甲基化与食管癌细胞对微管抑制剂化疗药物的化疗敏感性高度相关,

关键词：食管癌基因基因表达 CHFR DNA甲基化微管抑制剂

1，2-二芳基苯并咪唑衍生物作为微管蛋白抑制剂的设计、合成与生物活性评价

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1，2-二芳基苯并咪唑衍生物作为微管蛋白抑制剂的设计、合成与生...

作者：杨蓉南京大学

学位级别：硕士

微管,是细胞骨架的主要成分,由微管蛋白和微管结合蛋白组成。微管具有聚合和解聚的动力学特性,在维持细胞形态,细胞的分裂和增殖,细胞器的组成和转运,以及信号物质的传导方面起着一定作用。靶向微管蛋白的抗癌药物就是利用微管蛋白的动... 详细信息

微管,是细胞骨架的主要成分,由微管蛋白和微管结合蛋白组成。微管具有聚合和解聚的动力学特性,在维持细胞形态,细胞的分裂和增殖,细胞器的组成和转运,以及信号物质的传导方面起着一定作用。靶向微管蛋白的抗癌药物就是利用微管蛋白的动力学特性,促进其解聚或抑制其聚合。研究表明,微管蛋白上主要存在三种不同的抑制性结合位点:紫杉醇位点,长春新碱位点和秋水仙碱位点。由于秋水仙碱位腔体积小,相应抑制剂结构简单,近年来对其抑制剂的研究备受关注。CA-4最初是从南非的Combretum Caffrum中分离得到的产物。构效关系研究表明两个芳香环的顺式构型和A环的三甲氧基是CA-4强抗肿瘤细胞活性的重要条件。然而,CA-4结构中的顺式双键在保存和使用过程中易于异构化为热动力学上更稳定的反式双键,从而降低了活性。因此,许多研究致力于用不同的连接桥,包括不同的杂环结构,取代CA-4的顺式双键,以避免CA-4的结构异构化问题。同时,改变CA-4的B环的取代基,以获得具有更好的药效和药代动力学特征的CA-4类似物。改进后的化合物结构,取代了 CA-4与杂环的双键,不仅稳定了顺式构型,而且提高了化合物的稳定性。苯并咪唑是最早的含氮杂环化合物之一,其结构作为一种优势基团已在药学领域得到广泛研究。含有苯并咪唑的化合物具有广泛的生物活性,如抗炎、抗高血压、抗凝血、抗肿瘤等,特别是作为抗癌药物具有良好的应用前景。已有文献报道,合成的含有苯并咪唑结构的新化合物,可以在秋水仙碱位点与微管蛋白结合,抑制微管蛋白聚合。在前期的研究基础上,我们设计并合成了一系列1,2-二芳基苯并咪唑衍生物并对其进行了生物活性评价。在微管抑制剂结构中加入苯并咪唑结构,增加结构稳定性和化合物的活性。阳性药物CA-4的结构被修改,保留了与CA-4结构中A环相同的3,4,5-三甲氧基,并且B环被不同的取代基取代。仅使用苯并咪唑作为A环和B环的连接桥,并且两个苯环分别在苯并咪唑的1和2位被取代。生物活性评价结果显示,它们中的大多数是具有潜力的抗肿瘤药物。其中,化合物c24表现出最高的抗肿瘤细胞活性,在HeLa、HepG2、A549和MCF-7细胞中,GI50=0.71-2.41 μM。且对正常细胞毒性较小,在293T细胞中CC50＞100μM。微管蛋白聚合抑制实验中,c24显示优良的抑制微管蛋白聚合的能力（IC50=8.47μM）。通过分子动力学模拟对接实验,验证了化合物c24与微管蛋白结晶的结合能力。进一步对HepG2和HeLa细胞的研究表明,化合物c24可引起肿瘤细胞有丝分裂阻滞至G2/M期,并且诱导细胞凋亡。综上所述,化合物c24是一种很有前途的微管蛋白组装抑制剂。

关键词：微管抑制剂苯丙咪唑细胞周期细胞凋亡分子对接

微管抑制剂抗肿瘤注射剂在豚鼠全身主动过敏试验中剂量设计的考虑

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微管抑制剂抗肿瘤注射剂在豚鼠全身主动过敏试验中剂量设计的考虑