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治疗大鼠微波辐射脑损伤的粉防己碱鼻用温敏凝胶的研究

治疗大鼠微波辐射脑损伤的粉防己碱鼻用温敏凝胶的研究

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作者：张丽花山东中医药大学

学位级别：硕士

目的:制备粉防己碱鼻用温度敏感型原位凝胶,用于治疗大鼠微波辐射脑损伤并探讨脑靶向效果和作用机理。方法:调节最适pH溶解粉防己碱,以泊洛沙姆(Poloxamer)407、188为凝胶基质,以相变温度和胶凝时间为评价指标,优化处方。离体羊鼻黏膜... 详细信息

目的:制备粉防己碱鼻用温度敏感型原位凝胶,用于治疗大鼠微波辐射脑损伤并探讨脑靶向效果和作用机理。方法:调节最适pH溶解粉防己碱,以泊洛沙姆(Poloxamer)407、188为凝胶基质,以相变温度和胶凝时间为评价指标,优化处方。离体羊鼻黏膜透皮实验筛选吸收促进剂,得到最优处方,评价黏度、流变学、体外释放等性质,并进行释药机制拟合;通过离体蟾蜍上腭纤毛实验考察制剂鼻粘膜纤毛毒性。建立微波辐射脑损伤大鼠模型,通过行为学、基于石蜡切片和超薄切片的病理学考察评价低、中、高剂量粉防己碱温敏凝胶的治疗作用。采用qPCR技术考察粉防己碱温敏凝胶对钙通道亚型mRNA表达的影响,明确其作用靶点。采用液质联用质谱仪,通过药代动力学及脑组织分布实验计算脑靶向指数,小动物活体成像直观验证了鼻用温敏凝胶的脑靶向性。结果:建立了粉防己碱的HPLC含量测定方法,确定粉防己碱温敏凝胶的最优处方为24%泊洛沙姆407,4%泊洛沙姆188,2%HP-β-CD作为吸收促进剂,最适pH为5-5.5之间。在鼻腔环境下温敏凝胶黏附性好有利于药物吸收,体外释放符合Higuchi方程,以扩散机制为主。粉防己碱温敏凝胶在低温下黏性模量占主导,呈流体状态,鼻腔温度下可发生相转变,黏度增加,呈半固态凝胶状态。离体蟾蜍上腭纤毛毒性实验证明该鼻用制剂不具备纤毛毒性。Morris水迷宫实验表明粉防己碱低、中剂量能显著缩短微波辐射脑损伤大鼠的平均逃避潜伏期、增加跨越平台位置的次数,说明其能显著改善微波辐射脑损伤大鼠的学习记忆认知功能。旷场实验中,粉防己碱低、中剂量能显著增加大鼠总活动路程、平均速度及在中央区域活动路程,说明其能显著改善微波辐射脑损伤大鼠的自主行为及探索精神。脑组织石蜡病理切片及海马超薄切片电镜观察表明,粉防己碱低、中剂量能显著改善微波对海马神经元、突触及血管的损伤。粉防己碱温敏凝胶主要通过拮抗L型、N型、R型钙离子通道受体的mRNA表达而发挥作用。与口服给药相比,粉防己碱温敏凝胶经鼻腔给药后达峰时间短(口服给药8.4±0.89 h,鼻腔给药4.8±1.09 h),生物利用度稍低于口服给药(口服给药68.9%,鼻腔给药56%),脑靶向指数为灌胃给药的2.26倍。小动物活体成像进一步证明了鼻用温敏凝胶可实现脑靶向。结论:粉防己碱温敏凝胶处方合理,安全有效,脑靶向指数高,为临床上微波辐射脑损伤的治疗提供了新选择。

关键词：粉防己碱微波辐射脑损伤脑靶向温敏凝胶鼻腔给药

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