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微囊藻毒素MClr转化产物抑制蛋白磷酸酶PP2A毒性效应评价

微囊藻毒素MCLR转化产物抑制蛋白磷酸酶PP2A毒性效应评价

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作者：于卉群山东师范大学

学位级别：硕士

微囊藻毒素（Microcystins,MCs）是有毒蓝藻所产生的次生代谢产物,对水生生态系统和人体健康构成了严重的威胁。MCs被机体摄入后,会不可逆地抑制蛋白磷酸酶（Protein Phosphatase,PPs）的活性,从而导致细胞骨架蛋白的过度磷酸化、肝细... 详细信息

微囊藻毒素（Microcystins,MCs）是有毒蓝藻所产生的次生代谢产物,对水生生态系统和人体健康构成了严重的威胁。MCs被机体摄入后,会不可逆地抑制蛋白磷酸酶（Protein Phosphatase,PPs）的活性,从而导致细胞骨架蛋白的过度磷酸化、肝细胞变形、细胞代谢周期紊乱等变化。鉴于MCs的危害,调控其浓度与毒性效应已成为环境科学研究人员所关注的重点问题之一。目前,相关研究更多侧重于各调控策略的效果评价与技术优化,而对MCs生物毒性的调控机制涉及较少。因此,针对MCs生物毒性具体调控机制的研究,对于削弱MCs的生物毒性、完善MCs的调控策略至关重要。例如,来自天然水体和沉积物中的微生物降解是去除环境中MCs的主要途径,但其生物降解产物（MC-BDPs）可能保留了抑制PPs生物活性的关键结构,目前,关于MC-BDPs对PPs潜在抑制作用的分子机制的研究尚未开展;饮用水消毒工艺对于MCs具有较高的去除效率,但是,消毒过程会不可避免地产生各种次级消毒副产物（MC-DBPs）,这些MC-DBPs可能保留了原毒素的毒性基团,从而对饮用水安全造成了极大威胁,目前,关于MC-DBPs潜在毒性的作用机制尚未完全阐明;生物转化途径通过典型生物巯醇与MCs的Mdha中的不饱和羰基发生亲核反应,生成了MCs生物转化产物（MC-BTPs）,这阻断了MCs和PPs之间的共价结合,从而削弱了MCs的生物毒性,目前的研究多侧重于对生物巯醇解毒效果的评价,而对生物转化途径的具体调控机制尚未研究。本研究在深入考察微囊藻毒素-lr（Microcystin-lr,MClr）及其转化产物对PP2A毒性效应与分子机制的基础上,实现了对MClr及其转化产物生物毒性的全面和有效评估。通过模拟生物降解过程、氯消毒工艺、亲电加成反应分别制取了MClr-BDPs、MClr-DBPs以及MClr-BTPs,并基于MS、LC/MS、MS/MS分析,对MClr-BDPs、MClr-DBPs以及MClr-BTPs进行了纯化制备。随后,通过传统的PPs抑制试验评估了MClr、MClr-BDPs、MClr-DBPs以及MClr-BTPs抑制PP2A的剂量-效应关系。采用同源模建策略和分子对接模拟探究了MClr/MClr-BDPs/MClr-DBPs/MClr-BTPs与PP2A之间的相互作用模式以及相互作用强度。综合考虑抑制试验数据和理论模拟数据,从而阐明了MClr各转化途径调控其生物毒性的分子机制（厘清各类转化产物之间的差异抑制机制）。主要工作如下:（1）MClr-BDPs抑制PP2A毒性效应评价:模拟生物降解过程制取了典型MClr-BDPs,并通过MS、LC/MS、MS/MS分析对BDPs进行了鉴定、纯化和制备。PPs抑制试验评估了MClr/MClr-BDPs对PP2A的抑制作用,结果表明,MClr环状结构的打开在MCs解毒过程中发挥着至关重要的作用,但部分MClr-BDPs保留了原毒素的关键结构,因此仍具有潜在毒性（约占MClr的2.8%-43.5%）,其毒性顺序依次为:MClr>线性化MClr>Adda-Glu-Mdha-Ala>Glu-Mdha-Ala-Leu-Me Asp-Arg>Glu-Mdha-Ala>Leu-Me Asp-Arg>Adda。基于同源模建策略和分子对接模拟,进一步探究了MClr-BDPs对PP2A潜在抑制作用的分子机制:MClr环状结构的打开使得氢键Leu←Arg和pi-H键Adda-His丢失,这是线性化MClr生物毒性显著降低的主要原因。对于其他MClr-BDPs-PP2A复合物,关键氢键Ala←Arg、Me Asp←Arg、Arg→Pro、Arg←Arg、Adda←Asn、Adda←His、Glu←Arg、Mdha←Arg、关键离子键Glu-Arg、Glu-Mn、关键金属键Glu-Mn均有不同程度的保留。上述保留的相互作用进一步维持了与催化中心Mn相关的次级相互作用,包括离子键Asp-Mn、金属键Asp-Mn、Asp-Mn、Asp-Mn、Asn-Mn,从而减少了Mn的暴露。同时,保留的氢键Arg←Arg减少了Arg的暴露,这阻碍了磷酸基团（-PO）与Arg的结合。因此,MClr-BDPs呈现出潜在毒性。（2）MClr-DBPs抑制PP2A毒性效应评价:模拟氯消毒工艺制取了典型MClr-DBPs,基于MS、LC/MS、MS/MS分析,分离、鉴定了相同分子量DBP的多种异构体（P1-P8）,并表明Adda中的共轭二烯是主要的反应位点。PPs抑制试验表明MClr-DBPs对PP2A仍具有潜在的抑制作用,其抑制顺序依次为:MClr>P1>P4>P3≈P2>P7≈P6≈P5>P8。基于同源模建策略和分子对接模拟,进一步探究了MClr-DB

关键词：微囊藻毒素-lr及其转化产物蛋白磷酸酶2A 同源模建分子对接毒性评价

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