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微卫星高度不稳定结直肠癌的免疫治疗

中华胃肠外科杂志 2022年第3期25卷 199-204页

作者：丁培荣中山大学肿瘤防治中心结直肠科华南肿瘤学国家重点实验室肿瘤医学协同创新中心广州510060

微卫星高度不稳定(MSI-H)结直肠癌约占所有结直肠癌患者的10%~15%,而晚期患者中MSI-H人群仅占5%。既往研究显示,早中期MSI-H结直肠癌预后佳,但晚期患者预后差,对化疗不敏感。程序性死亡蛋白-1(PD-1)抗体的出现显著改变了该人群的预后和... 详细信息

微卫星高度不稳定(MSI-H)结直肠癌约占所有结直肠癌患者的10%~15%,而晚期患者中MSI-H人群仅占5%。既往研究显示,早中期MSI-H结直肠癌预后佳,但晚期患者预后差,对化疗不敏感。程序性死亡蛋白-1(PD-1)抗体的出现显著改变了该人群的预后和治疗格局,不仅在后线治疗获得良好疗效,而且在一线治疗中疗效也显著优于传统的化疗联合靶向。如何克服原发和继发性耐药是提高MSI-H转移性结直肠癌疗效的关键问题,常用的方法包括更换化疗方案、联合其他免疫疗法、联合抗血管生成、以及局部治疗(手术、放疗、介入)等。值得注意的是,免疫治疗存在一定的终身毒性甚至致死性毒性反应,须严格把握新辅助免疫治疗的适应证。MSI-H优势人群接受新辅助免疫治疗后,可获得较高的病理完全缓解率和临床完全缓解(cCR)率。因此,对有强烈保肛意愿,新辅助免疫治疗后严格评价为cCR的MSI-H患者,等待观察策略为一部分中低位直肠癌提供了一个保全括约肌功能及改善长期生存质量的机会。结直肠癌领域辅助免疫治疗的研究也正在如火如荼地开展,其结果值得期待。

关键词：结直肠癌微卫星高度不稳定免疫治疗

恩沃利单抗治疗晚期微卫星高度不稳定/错配修复缺陷结肠癌长获益后再发小细胞肺癌1例

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中华肿瘤杂志 2023年第11期45卷 988-990页

作者：刘畅孟凡路关莎莎钟殿胜天津医科大学总医院肿瘤内科天津300052

患者男,61岁,因“腹胀、腹泻伴右下腹疼痛1个月”于2017年5月8日就诊。既往体健,吸烟史10年(平均20支/d),饮酒史8年(平均100 ml/d),一妹妹有乳腺癌病史。初诊时腹部CT示,回盲部占位性病变,肠系膜淋巴结肿大。癌胚抗原(carcinoembryonic ... 详细信息

患者男,61岁,因“腹胀、腹泻伴右下腹疼痛1个月”于2017年5月8日就诊。既往体健,吸烟史10年(平均20支/d),饮酒史8年(平均100 ml/d),一妹妹有乳腺癌病史。初诊时腹部CT示,回盲部占位性病变,肠系膜淋巴结肿大。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)7.29 ng/ml。5月21日行剖腹探查+右半结肠切除+腹腔淋巴结清扫+末段回肠横结肠吻合术。术后病理诊断:(结肠)黏液腺癌,部分呈印戒细胞癌,侵及肠壁全层。免疫组化染色:癌细胞错配修复蛋白同源物1(mutL protein homolog 1,MLH1)、减数分裂后分离增强蛋白2弱阳性,错配修复蛋白同源物2(mutS protein homolog 2,MSH2)、错配修复蛋白同源物6阴性,Ki⁃67指数约为70%,肠周淋巴结可见转移癌(5/17)。

关键词：结肠肿瘤恩沃利单抗微卫星高度不稳定错配修复缺陷小细胞肺癌

程序性死亡蛋白-1抑制剂单药新辅助治疗局部进展期错配修复缺陷或微卫星高度不稳定结直肠癌的安全性及其疗效

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中华胃肠外科杂志 2022年第3期25卷 257-261页

作者：裴风云吴晶晶赵严冬何婉黄美近黄俊中山大学附属第六医院结直肠肛门外科广州510655 中山大学附属第六医院病理科广州510655 深圳市人民医院肿瘤内科深圳518020 广东省结直肠盆底疾病研究重点实验室广州510655 广东省胃肠病学研究所广州510655

目的探究程序性死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂用于局部进展期错配修复缺陷(dMMR)或微卫星高度不稳定(MSI-H)结直肠癌新辅助治疗的安全性与疗效。方法采用描述性病例系列研究方法,回顾性分析2020年6月至2021年3月间,中山大学附属第六医院结直... 详细信息

目的探究程序性死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂用于局部进展期错配修复缺陷(dMMR)或微卫星高度不稳定(MSI-H)结直肠癌新辅助治疗的安全性与疗效。方法采用描述性病例系列研究方法,回顾性分析2020年6月至2021年3月间,中山大学附属第六医院结直肠肛门外科收治的8例初诊影像学分期为T3~4N0~2M0的dMMR或MSI-H结直肠癌患者,其中男性5例,女性3例;中位年龄为57.5(41~69)岁;3例患者肿瘤临床TNM分期为Ⅱ期,5例为Ⅲ期。所有患者在接受根治性手术前均接受了6个疗程单药PD-1单抗探索性治疗。观察指标:(1)治疗情况;(2)不良事件发生情况;(3)根治性手术结果。结果全组8例患者经完整新辅助免疫治疗后,7例达到病理完全缓解(pCR),主要病理缓解(mPR)8例。全组患者接受新辅助免疫治疗后,均未发生3级及以上免疫治疗相关不良事件(CTCAE 5.0版);8例患者中有6例发生了13例次1~2级免疫治疗相关不良事件,包括食欲减退(3例次)、头晕(2例次)、口干(2例次)、关节痛(1例次)、血清转氨酶升高(1例次)、味觉障碍(1例次)、瘙痒或皮疹(1例次)、恶心(1例次)和睡眠障碍(1例次);另2例患者未发生任何免疫治疗相关不良事件。在末次新辅助治疗结束后中位21.5(16.0~30.0)d内,所有患者均进行了肿瘤根治性切除手术。全组患者未发生因免疫治疗相关不良事件而推迟根治性手术的情况,术后均未发生肠梗阻,吻合口出血、吻合口狭窄、吻合口漏以及切口感染等手术相关不良事件。结论本研究采用的单药新辅助免疫治疗方案对局部进展期dMMR或MSI-H结直肠癌患者是安全的,且显著有效。

关键词：结直肠癌错配修复缺陷微卫星高度不稳定新辅助免疫治疗程序性死亡蛋白-1抑制剂

微卫星高度不稳定或错配修复缺陷结直肠癌新辅助免疫治疗的探讨和展望

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肿瘤学杂志 2023年第8期29卷 661-664页

作者：张越韩宇哈尔滨医科大学附属肿瘤医院黑龙江哈尔滨150081

微卫星高度不稳定(microsatellite instability-high,MSI-H)或错配修复缺陷(mismatch repair-deficient,dMMR)结直肠癌对传统新辅助治疗方案的敏感性较低,免疫治疗的出现改变了MSI-H/dMMR结直肠癌的治疗格局。从晚期疾病的后线治疗到一... 详细信息

微卫星高度不稳定(microsatellite instability-high,MSI-H)或错配修复缺陷(mismatch repair-deficient,dMMR)结直肠癌对传统新辅助治疗方案的敏感性较低,免疫治疗的出现改变了MSI-H/dMMR结直肠癌的治疗格局。从晚期疾病的后线治疗到一线治疗,甚至在早期结直肠癌的新辅助治疗,免疫治疗均展现出优异的疗效。全文探讨了结直肠癌新辅助免疫治疗的最新研究进展、目前存在的问题以及未来的发展方向,以期在临床实践过程中为MSI-H/d MMR结直肠癌患者制定个体化治疗方案提供参考。

关键词：结直肠癌微卫星高度不稳定错配修复缺陷新辅助疗法免疫疗法

帕博利珠单抗对比化疗治疗微卫星高度不稳定或错配修复缺陷的转移性结直肠癌:KEYNOTE-177研究解读

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肿瘤学杂志 2022年第6期28卷 526-531页

作者：方雨露王乐史钟中国科学院大学附属肿瘤医院(浙江省肿瘤医院)中国科学院基础医学与肿瘤研究所浙江杭州310022

KEYNOTE-177研究是首个探索PD-1抑制剂(帕博利珠单抗)对比传统化疗一线治疗微卫星高度不稳定或错配修复缺陷(MSI-H/dMMR)转移性结直肠癌对总生存期(OS)及无进展生存期(PFS)影响的Ⅲ期随机对照研究。研究设计上,PFS和OS作为双主要研究终... 详细信息

KEYNOTE-177研究是首个探索PD-1抑制剂(帕博利珠单抗)对比传统化疗一线治疗微卫星高度不稳定或错配修复缺陷(MSI-H/dMMR)转移性结直肠癌对总生存期(OS)及无进展生存期(PFS)影响的Ⅲ期随机对照研究。研究设计上,PFS和OS作为双主要研究终点,采用优效性设计,α控制在单侧0.025,其中PFS和OS初始α各分配50%比例。研究结果上,帕博利珠单抗组对比化疗组的OS没有达到显著性差异,但帕博利珠单抗组呈现出了PFS、客观缓解率及安全性方面的优势。尽管OS未达到其统计学预设终点,现有的数据仍支持帕博利珠单抗作为MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者的有效一线治疗方案。

关键词：帕博利珠单抗化疗结直肠癌微卫星高度不稳定错配修复缺陷临床研究

PD-1单抗治疗一例dMMR/MSI-H/TMB-H型结肠癌伴颅内转移瘤患者临床完全缓解

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浙江大学学报（医学版） 2024年第1期53卷 58-63页

作者：项涛张航瑜方维佳陈文斌浙江大学医学院附属第一医院结直肠外科浙江杭州310003 浙江大学医学院附属第一医院肿瘤内科浙江杭州310003

一例70岁男性患者,在接受右半肠癌根治性手术1年后出现了记忆丧失和认知功能下降的症状,头颅磁共振成像检查发现脑部肿块,手术后经病理检查确诊为结肠腺癌转移。原发灶及颅内转移瘤免疫组织化学检测均提示为错配修复缺陷。原发结肠肿瘤... 详细信息

一例70岁男性患者,在接受右半肠癌根治性手术1年后出现了记忆丧失和认知功能下降的症状,头颅磁共振成像检查发现脑部肿块,手术后经病理检查确诊为结肠腺癌转移。原发灶及颅内转移瘤免疫组织化学检测均提示为错配修复缺陷。原发结肠肿瘤组织基因检测证实为微卫星高度不稳定伴有高肿瘤突变负荷,肿瘤突变负荷为77.7 muts/Mb。患者结肠癌根治术和颅内转移瘤术后均接受了辅助化疗,但在颅内转移瘤切除术和化疗结束后1个月颅内转移复发。患者接受帕博利珠单抗治疗后结果颅内转移瘤消退并达到临床完全缓解。

关键词：肠癌微卫星高度不稳定高肿瘤突变负荷脑转移程序性死亡受体1单抗病例报告

雷替曲塞对微卫星高度不稳定的结肠癌细胞凋亡的作用及临床意义

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中国临床研究 2016年第12期29卷 1610-1613页

作者：封革陈慧敏胡萍张海南通大学附属南京江北人民医院肿瘤科南通大学肿瘤转化医学研究所江苏南京210048

目的研究雷替曲塞对微卫星高度不稳定性(MSI-H)结肠癌细胞株LOVO增殖、凋亡的作用及分子机制。方法取对数生长期的MSI-H结肠癌细胞株LOVO细胞,经10%FBS的DMEM完全培养基培养后,分别加至60μM雷替曲塞(雷替曲塞组)和2μg/ml 5-氟尿嘧啶(5... 详细信息

目的研究雷替曲塞对微卫星高度不稳定性(MSI-H)结肠癌细胞株LOVO增殖、凋亡的作用及分子机制。方法取对数生长期的MSI-H结肠癌细胞株LOVO细胞,经10%FBS的DMEM完全培养基培养后,分别加至60μM雷替曲塞(雷替曲塞组)和2μg/ml 5-氟尿嘧啶(5-FU)(5-FU组)的完全培养基培养,同时设置不加药物的空白对照组。采用CCK-8法检测雷替曲塞及5-FU对LOVO细胞增殖的影响;采用FITC-Annexin V-PI染色法和流式细胞仪检测雷替曲塞及5-FU作用于LOVO细胞24 h后对细胞凋亡的影响;Western Blot法检测雷替曲塞及5-FU作用24 h后凋亡相关蛋白-B细胞淋巴瘤/白血病-2蛋白(Bcl-2)和Bcl-2相关X蛋白(Bax)、半胱氨酸蛋白酶3前体(Pre-caspase 3)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(cleaved-caspase 3)等蛋白在LOVO细胞中的表达水平。结果CCK-8法细胞增殖实验检测结果显示,与对照组比较,雷替曲塞作用后细胞的增殖明显受到抑制,其中在72 h最明显(P均0.05)。FITC-Annexin V-PI染色结果显示,与对照组及5-FU组相比,雷替曲塞作用于LOVO细胞24 h后,细胞早期凋亡数目和晚期凋亡数目均增加,差异有统计学意义(P均0.05)。Western Blot检测结果显示雷替曲塞组的促凋亡蛋白cleaved-caspase3、Bax蛋白的表达水平明显增加,而抑制凋亡蛋白Bcl-2、Pre-caspase3蛋白表达水平明显降低(P均<0.05)。结论雷替曲塞可促进MSI-H结肠癌细胞的凋亡,为雷替曲塞对结肠癌的治疗提供了参考依据。

关键词：结肠癌雷替曲塞胸苷酸合成酶细胞凋亡微卫星不稳定微卫星高度不稳定半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3 半胱氨酸蛋白酶3前体 B细胞淋巴瘤/白血病-2蛋白 Bcl-2相关X蛋白

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生物标志物驱动的肿瘤精准治疗新征程

中国肿瘤临床 2023年第17期50卷 873-876页

作者：徐建明吴小华解放军总医院第五医学中心消化肿瘤科北京市100039 复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科上海市200032

癌症发病率在全球范围内仍然呈上升趋势,中国的癌症负担更为沉重,癌症的防治任重道远。肿瘤标志性特征的演变体现了肿瘤的研究历程,为其预防和治疗提供方向。随着对肿瘤发生发展机制的了解和研究的深入,肿瘤的治疗理念和治疗模式也在不... 详细信息

癌症发病率在全球范围内仍然呈上升趋势,中国的癌症负担更为沉重,癌症的防治任重道远。肿瘤标志性特征的演变体现了肿瘤的研究历程,为其预防和治疗提供方向。随着对肿瘤发生发展机制的了解和研究的深入,肿瘤的治疗理念和治疗模式也在不断更新,从手术、放疗、化疗等传统的治疗手段逐步向微观、精准的方向发展。免疫治疗带来新的治疗变革,成为重要的肿瘤治疗手段。以微卫星高度不稳定/错配修复缺陷(microsatellite instability-high/mismatch repair deficiency,MSI-H/dMMR)为代表的生物标志物所定义的抗肿瘤疗法获批首个不限组织来源的适应证,开启了肿瘤精准治疗的新征程。期待未来开发更优的防治策略,为肿瘤患者带来更长的生存时间,更好的生活质量。

关键词：精准治疗生物标志物微卫星高度不稳定错配修复缺陷肿瘤

MSI-H结直肠癌患者的围手术期免疫治疗进展

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实用肿瘤杂志 2023年第1期38卷 11-16页

作者：徐紫姮杨梦园翁姗姗袁瑛浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科(恶性肿瘤预警与干预教育部重点实验室浙江省医学分子生物学重点实验室)浙江杭州310009 浙江恶性肿瘤临床医学研究中心浙江杭州310009 浙江大学癌症研究院浙江杭州310058

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一,其中DNA错配修复缺陷(mismatch repair-deficient,dMMR)或微卫星高度不稳定(microsatellite instability-high,MSI-H)的结直肠癌患者约占总数的10%~15%。目前,免疫检查点抑制剂(后文简称免疫治疗)已广... 详细信息

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一,其中DNA错配修复缺陷(mismatch repair-deficient,dMMR)或微卫星高度不稳定(microsatellite instability-high,MSI-H)的结直肠癌患者约占总数的10%~15%。目前,免疫检查点抑制剂(后文简称免疫治疗)已广泛应用于MSI-H/dMMR的转移性结直肠癌患者,但在可切除的局部进展期患者的新辅助治疗以及在Ⅲ期MSI-H/dMMR患者的辅助治疗中的应用尚处于临床研究阶段。本文概述目前免疫治疗在MSI-H/dMMR结直肠癌患者的新辅助治疗及辅助治疗中的相关研究进展,并展望免疫治疗在这类患者中的未来趋势。

关键词：局部进展期结直肠癌微卫星高度不稳定 DNA错配修复缺陷免疫检查点抑制剂免疫治疗新辅助治疗辅助治疗